[發明專利]一種由異羥肟酸類化合物和維生素A酸類化合物組成的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201410303085.0
• 申請日: 2014-06-28
• 公開（公告）號: CN104116728B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 袁其朋;鄧炳華;師婧華;謝瑞;武新穎
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: A61K31/203
• 分類號: A61K31/203;A61K35/00;A61K31/167
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司11203
• 代理人: 劉萍

技術領域

本發明涉及一種由異羥肟酸類化合物和維生素A酸類化合物組成的組合藥物，本發明涉及制備抑制癌細胞增殖和/或治療癌癥的組合藥物。

背景技術

癌癥，亦稱惡性腫瘤。由于人類或哺乳動物體內的一部分細胞在不同程度下，沒有遵從正常細胞增殖和分化的控制機制而引起細胞生長失控便產生了癌癥。癌細胞不但能夠在體內器官和組織中迅速生長與繁殖，還能通過體內循環系統或淋巴系統轉移到體內其它部位。癌細胞在沒有控制干預的條件下，能夠無限增殖，它會使患者體內營養大量消耗，并釋放大量毒素，進而使患者器官功能嚴重衰竭。目前有多種已上市的抗癌藥物，如免疫調節劑，抗腫瘤抗生素，抗代謝藥物，烷化劑藥物，然而這些藥物由于毒性較大，患者難以耐受。近年來，研究者通過對異羥肟酸類化合物的研究，發現組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶平衡的紊亂會導致基因表達失控，以致癌細胞的形成。采用組蛋白去乙酰化酶抑制劑從發生機制上抑制癌細胞的形成是有關癌癥治療的一個新型有效的策略。

采用組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC)，來抑制癌細胞增殖和/或治療癌癥是一個重要的治療癌癥的策略，具有光明的前景。世界各地有不少科研機構從事此方面的研究，有許多有關此領域的文獻發表。Breslow等人開發了一種異羥肟酸：辛二酰胺異羥肟酸(也稱作SAHA)是目前該領域中的一個頗具代表性的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，該抑制劑已獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準，用于晚期人皮膚T淋巴細胞瘤的治療。雖然SAHA能夠抑制癌細胞的增殖，但任何抑制癌細胞增殖的藥物都具有不同程度的毒性，對體內的正常細胞都具有不良的副作用，給患者帶來痛苦。因此如何降低用藥量從而大幅降低治療費用，同時又能提高藥物對癌細胞的抑制能力，增強患者順應性，提高患者生活品質，是目前癌癥治療方面極其重要和迫切的課題。

Njar等人(J.Med.Chem.,2005,48，5047–5051)提供一個由辛二酰胺異羥肟酸(SAHA)和維生素A酸組成的組合藥，此組合藥用來抑制前列腺癌細胞的增殖。本發明提供一種非辛二酰胺異羥肟酸(SAHA)的異羥肟酸類化合物和維生素A酸的組合藥。此類組合藥不但比異羥肟酸單獨用藥時對癌細胞增殖的抑制作用強，而且比SAHA和維生素A酸的組合藥對癌細胞增殖的抑制作用還要強。本發明涉及的組合藥具有協同增效作用，從而增強了組合藥對癌細胞的抑制能力，使患者在達到治療目的的同時，減少了用藥量，降低了藥物副作用對患者的傷害。

本發明所提供的新型組合藥從未被提及或公開或公開實施過或公開實現過。本發明中所引述的文獻、著作、專利和專利申請公開書，全部或局部都明確地和獨立地在本專利申情書中引用參考。

發明內容

本發明提供一種由異羥肟酸類化合物和維生素A酸類化合物組成的組合藥物。為了克服現有技術上的不足，本發明的組合藥物，在減少了用藥量的同時也達到了對癌細胞抑制能力增強的效果，減少了藥物毒副作用對患者的傷害，實為癌癥患者的福音。此外，減少用藥量可節省成本，實具國民經濟價值。

本發明之所以能夠解決上述技術上的不足是通過以下技術方案得以實現：一種由異羥肟酸類化合物和維A酸類化合物組合而成的藥物，其特征在于：異羥肟酸類化合物為下列通式(Ⅰ)或其在藥物學上可用的鹽：維A酸類化合物為式(II)或其在藥物學上可用的鹽：或者維A酸類化合物為式(III)或其在藥物學上可用的鹽：其中異羥肟酸類化合物與維A酸類化合物摩爾比為0.01-50：1-50；

在通式(Ⅰ)中，n為4至8，R為烷基；

其中X,Y或Z獨立地選自氫，鹵素，羥基，C₁-C₅的烷基，氟取代烷基，烷氧基，氟取代烷氧基,烷環基，環烷基，環烷氧基,氨基，烷基胺基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硫代烷基，硝基，氰基，芳香環基或雜環基；其中所述的烷基包括取代的烷基或未被取代的烷基。

本發明所述的維A酸類化合物為式(II)或式(Ⅲ)的維A酸與無機酸、有機酸、無機堿、有機堿四者之一形成在藥物學上可用的鹽：或者維A酸類化合物為式(II)或式(Ⅲ)與水或溶劑形成水合物或溶劑合物；

異羥肟酸類化合物為式(Ⅰ)的物質與無機酸、有機酸、無機堿、有機堿四者之一形成在藥物學上可用的鹽：或者為式(Ⅰ)的物質與水或溶劑形成水合物或溶劑合物；