[發明專利]一種藿膽滴丸制備方法

有效

• 申請號: 201410301910.3
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN104069170B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 錢湧;奚靜芳;張國明
• 申請（專利權）人: 上海雷允上藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K36/532;A61K47/10;A61P11/02;A61J3/06;A61K31/575
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技術領域

本發明涉及固體分散體藥物制劑，具體涉及一種藿膽滴丸制備方法屬于中藥制劑的技術領域。

背景技術

滴丸劑是一種固體分散體(Soild dispertion)。所謂固體分散體是指分散相物質(包括各種物態)分散在固態介質形成的一種混合物質，其中的分散相物質可以以分子的、離子的或微粒的狀態分散。固體分散體作為一種給藥系統在現代制藥中得到廣泛的應用，固體或液體藥物與基質加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的制劑，主要供口服應用。這種滴法制丸過程，實際上是將固體分散體制成滴丸的形式。

滴制法制丸始于1933年丹麥藥廠制備的維生素A、D丸。國內始于1958年。近年，合成、半合成基質及固體分散技術的應用使滴丸劑有了迅速的發展，特別是在中藥新制劑的開發中取得了很大的發展。《中國藥典》1977年版率先收載滴丸劑型，1995年版收載滴丸劑9種，2000年版、2005年版和2010年版是明顯增加，現國家食品藥品監督管理局發布的中藥滴丸批準文號有近100種，其中用于心血管系統的中藥滴丸有20余種。

中藥滴丸劑正日益受到人們的重視，它采用了西藥先進的制劑手段，用固體分散技術制備的滴丸是一種中藥制劑與粘膜表面充分接觸，中藥有效成分通過粘膜上表面細胞吸收、直接進人循環系統的給藥方式的中成藥制劑劑型，其突出的特點如不經過肝臟而直接吸收進入血液循環系統，有效地避免首過效應，具有療效迅速，生物利用度高、副作用小、用藥方便的特點舌下含服，吸收更好，起效更快。

藿膽滴丸最初由上海中藥一廠于70年代末、在古方“清肝保腦丸”(別名藿膽丸)基礎上研究開發了而成的新劑型，其處分由豬膽酸和廣藿香油(Pogostemon cablin)二味藥組成，具有清熱化濁，宣通鼻竅功效，用于風寒化熱，膽火上攻引起的鼻塞欠通，鼻淵頭痛。

現行的藿膽滴丸質量標準收載于中成藥地方標準上升國家標準部分中的耳鼻喉科皮膚科分冊內，其最新的轉正標準對處方藥味名稱作了糾正，修改以前的“藿香油”為“廣藿香油”(WS-11486(ZD-1486)-2002-2012Z)。標準中有二項鑒別，分別是薄層鑒別藿香油中的百秋里醇和豬膽酸中的豬去氧膽酸；含測是采用薄層掃描法檢測豬膽酸中的豬去氧膽酸(≥2.7mg/丸)。

藿膽滴丸的制備方法是先以少量乙醇加熱溶解豬膽酸，然后加入到已熔化的聚乙二醇6000中并充分混合，最后加入廣藿香油，混勻后滴入經冷卻的二甲基硅油介質中成型，除去表面油跡，即得。

上述標準工藝中用到少量乙醇，但此處的乙醇并不是作為藥物處方成分，而僅是出于對豬膽酸先起到助溶作用。實際情況是被助溶后的豬去氧膽酸加入到熔化的聚乙二醇并在保溫狀態下攪拌混合0.5-1小時，料液中大部分乙醇會被揮發，但可以確認乙醇仍會在滴丸中滯留。乙醇的存在會使滴丸介質的內聚力下降，導致滴丸制劑硬度偏軟易碎，更為不利的是使滴丸溶散時限延長，這使得法定工藝條件下的藿膽滴丸難以達到滴丸制劑新標準(2005年國家提高了滴丸制劑標準，規定其溶散時限測定時不能加擋板)的技術要求。

實驗證明，減少乙醇加入量或不加乙醇的方法來制備藿膽滴丸，可以解決滴丸的偏軟、溶散時限延長等質量問題，但這在實際生產操作中仍有諸多不便和不利因素。

以“少加乙醇”為例，先要用乙醇把豬膽酸調和成漿，然后以連續的方式，緩慢投入到已熔化的聚乙二醇中，為使豬膽酸均勻分散常需化較長時間。

若采用“不加乙醇”方案，即以豬膽酸粉體投料，則因豬膽酸的非水溶性特點會使此原料漂浮于聚乙二醇液面，從而迫使粉體投料過程以更緩慢的速度加入，同時為了改善豬膽酸溶化分散效果，常會適當提高聚乙二醇保溫溫度，這也會給藥物本身的安全性帶來潛在危險，因為聚乙二醇在100℃以上會產生熱氧降解，產生甲酸化物和酯化物，其中的甲酸化過程中會伴有甲醛中間體生成。

顯然如何在非高溫狀態下縮短豬膽酸溶化時間以及輔料聚乙二醇受熱時間是本發明所要關注的問題。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種藿膽滴丸制備方法，以克服現有技術所存在的上述缺點和不足。

本發明打破常規操作順序，提出了低溫混合-融化一體化工藝。所謂的低溫“混合-融化”一體化是指豬膽酸原料與粉狀的聚乙二醇6000預先充分混和，然后投料、低溫加熱融化，即可得均勻分散的豬膽酸聚乙二醇液。隨后加入廣藿香油便能啟動滴丸的制備，整個工藝過程的溫度控制在70-85℃，避免高于100℃。

本發明所需要解決的技術問題，可以通過以下技術方案來實現：