[發明專利]2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法

有效

• 申請號: 201410301872.1
• 申請日: 2014-06-30
• 公開（公告）號: CN104086460A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 呂敏杰;張海燕;王桂春;孫方超
• 申請（專利權）人: 蘇州昊帆生物科技有限公司
• 主分類號: C07C271/20
• 分類號: C07C271/20;C07C269/06
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 李艷

技術領域

本發明涉及醫藥中間體，更特別涉及一種2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技術

甲基乙二胺是重要的精細化工及醫藥中間體，可用于制備抗生素利福平（rifampicin）、抗均藥培氟沙星（pefloxacin）、二氟沙星（difloxacin）等，由于裸露的氨基容易發生氧化和取代反應導致生成伯氨基和仲氨基的混合物，為了使分子能夠進行單氨基化反應，需要對氨基進行選擇性保護，2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯就是Boc保護基選擇性保護伯胺基的產物，用2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯取代N-甲基乙二胺進行反應，能有效提高反甲基N烷基烷基化的指向性，避免N-甲基乙二胺裸露N原子參與N烷基化引入單烷基與二烷基副產物，進而提高反應收率與產物純度。

目前，2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成路線主要有以下幾條：

（1）乙醇胺為原料與二碳酸二叔丁酯反應得到N-BOC-乙醇胺，N-BOC-乙醇胺與甲基磺酰氯反應得到的產物與甲胺反應得到2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯（Patent：Purkayastha?Subhasish；Dey，Subhakar，Sewell?Street，North?Billerica，WO2008/105896?A2）。但是，該方法中第二步反應選擇性差，反應同時生產大量的二烷基化副產物，通過重結晶提純很難得到純品，具體路線如下：

（2）以N-甲基乙二胺為原料和2-（叔丁氧羰基氧亞氨基）-2-苯乙腈反應得到2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯（Federico?Corellia，Maurizio?Bottaa，Andrea?Lossanib，Serena?Pasquinia，Silvio?Spadarib，Federico?Focherb，F.?Corelli?et?al.?/?IL?FARMACO?59?(2004)?987–992），該方法中的兩個原料價格都比較高，尤其是N-甲基乙二胺價格更高，經濟成本較高，不適合放大生產，具體路線如下：

（3）以2-溴乙胺氫溴酸鹽，二碳酸二叔丁酯為原料反應得到N-Boc-溴乙胺，N-Boc-溴乙胺與甲胺反應得到2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯。（Meng?An?Hao，Li?Ping?Wang，Wu?Liang，Kai?Chen.?Preparation?of?mono-Boc-protected?unsymmetrical?diamines?[J].?Organic?Preparations?and?Procedures?International，2009，41(4)，301-307）。該方法的缺點與方法（1）類似，第二步反應選擇性差，反應同時生產大量二烷基化副產物，通過重結晶很難提純得到純品，具體路線如下：

（4）以N-Boc-乙二胺為原料通過與苯甲醛，碘甲烷反應，Pd(OH)₂/C脫芐基得到2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯（Patent；Jenkins，Thomas?E.；?Husfeld，Craig?O.；?Seroogy，Julie?D.；?Wray，Jonathan?W；US2011/26235?5）。該方法路線較長，總體收率較低，而且貴金屬催化劑成本較高，不利于工業化生產，具體路線如下：

。

發明內容

為了克服現有技術中的上述問題，本發明提供了一種2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，該方法收率高、成本低、適合工業化生產。

本發明采用的技術方案是：一種2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步驟：

?（a）式（1）化合物N-叔丁氧羰基-1,?2-乙二胺與多聚甲醛在有機溶劑中，在酸存在的條件下在回流溫度下發生還原反應，得到式（II）化合物2-（N-異丁氧基甲酰胺基）乙烷基異氰，該有機溶劑為甲苯或苯；

（b）步驟（a）中得到的式（II）化合物2-（N-異丁氧基甲酰胺基）乙烷基異氰與硼氫化鈉在非質子溶劑中，在20℃~30℃下發生還原反應，得到式（III）化合物2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯；

該方法的反應式如下：