[發明專利]用于阻斷Netrin-1與CD146之間的相互作用的試劑及其腫瘤治療用途

在審

• 申請號: 201410301523.X
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN104083762A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 閻錫蘊;凃滔;楊東玲;馮靜;宋麗娜;晏慧文
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 王旭

技術領域

本發明涉及阻斷Netrin-1與CD146之間的相互作用的試劑在制備用于抑制新生血管形成的藥物中的用途以及在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還涉及通過阻斷Netrin-1與CD146之間的相互作用來抑制新生血管形成和治療腫瘤的方法。

背景技術

癌癥是當前危害人類生命健康的頭號殺手。我國每年惡性腫瘤的發病人數約312萬。全國每分鐘有6人被診斷為癌癥，死于癌癥者占死亡總人數的20％以上，居城市居民死亡原因的第一位(根據2012年統計資料)。

目前，在腫瘤三大常規(放療、化療和手術)治療中，藥物治療是一個重要方面。影響腫瘤藥物治療效果的因素是多方面的，包括藥物的特異性、運輸方式、滲透性以及誘發腫瘤耐藥性。其中藥物的特異性和誘發腫瘤的耐藥性是腫瘤治療學亟需解決的關鍵問題。抗腫瘤血管治療以其腫瘤特異性、廣譜性、無或低耐藥性等優勢已成為腫瘤治療中的一種重要手段。其理論依據主要是上世紀七十年代Folkman提出的腫瘤血管生成的概念，即新生血管為腫瘤提供營養和氧分供應，進而促進腫瘤的生長及轉移。

已有研究發現，神經突起生長導向因子Netrin-1能夠促進血管內皮細胞的生長和遷移，進而促進血管生成。在發育過程中，神經細胞，上皮細胞，淋巴細胞等多種細胞分泌Netrin-1，促進血管體系的發育和成型。在病理條件下，腫瘤細胞能合成并分泌大量Netrin-1，促進腫瘤血管生成。然而Netrin-1促進血管生成的機制尚不清楚，其受體及下游信號未知，因此目前尚無針對Netrin-1的抗腫瘤血管生成藥物。

在過去的研究中，已發現免疫球蛋白超家族粘附分子CD146在腫瘤血管內皮細胞上上調表達，并促進腫瘤血管生成。靶向CD146的單克隆抗體AA98能有效的抑制平滑肌肉瘤，胰腺癌和肝癌中的血管生成，切斷腫瘤的養分供應，從而抑制腫瘤的生長，遷移和惡化。

發明內容

本發明人首次提出Netrin-1是CD146的功能性配體，而CD146是Netrin-1在血管內皮細胞上的受體。Netrin-1通過結合到血管內皮細胞表面的CD146上來激活下游信號通路，促進內皮細胞的生長和遷移。抗CD146的單克隆抗體AA98能夠阻礙Netrin-1與CD146的結合，因此能夠在體內和體外水平上抑制Netrin-1引起的下游信號和血管生成過程。

以Netrin-1作為潛在的治療靶點在抗腫瘤治療中的應用是基于以下重要的科學發現：(1)Netrin-1和CD146直接相互作用，是CD146的功能性配體；(2)抗CD146的單克隆抗體AA98能夠阻斷Netrin-1與CD146之間的相互作用，進而阻斷Netrin-1刺激引起的下游信號(p38和ERK/NF-κB)的激活；(3)抗CD146單克隆抗體AA98能夠抑制Netrin-1誘導引起的內皮細胞增殖，遷移和血管生成；(4)在小鼠動脈環和Matrigel?plug模型中，AA98能夠在體內水平上抑制Netrin-1誘導的血管生成；(5)在以往的研究報道中，已經證明抗CD146抗體AA98能夠通過抑制腫瘤血管生成，從而抑制平滑肌肉瘤，胰腺癌和肝癌的生長和惡化。

綜上所述，Netrin-1作為CD146的功能性配體，能夠激活CD146的下游信號，進而促進血管生成。過去的研究證實CD146是腫瘤治療中的靶點分子，抗CD146的單克隆抗體AA98能夠有效的抑制腫瘤血管生成。因此，我們提出靶向Netrin-1分子能夠有效的抑制血管生成，進而阻斷腫瘤的養分供應，抑制腫瘤生長。

具體的，本發明提供以下各項：

1.阻斷Netrin-1與CD146之間的相互作用的試劑在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。

2.根據1所述的用途，其中所述阻礙Netrin-1與CD146之間的相互作用的試劑是抗體。

3.根據2所述的用途，其中所述抗體是針對CD146的單克隆抗體。

4.根據3所述的用途，其中所述針對CD146的單克隆抗體是AA98。

5.根據4所述的用途，其中所述腫瘤選自平滑肌肉瘤、胰腺癌和肝癌。

6.阻斷Netrin-1與CD146之間的相互作用的試劑在制備用于抑制新生血管形成的藥物中的用途。

7.根據6所述的用途，其中所述阻礙Netrin-1與CD146之間的相互作用的試劑是抗體。

8.根據7所述的用途，其中所述抗體是針對CD146的單克隆抗體。

9.根據8所述的用途，其中所述針對CD146的單克隆抗體是AA98。