[發明專利]眼用乳劑

在審

• 申請號: 201410295580.1
• 申請日: 2010-12-02
• 公開（公告）號: CN104161726A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 霍華德·艾倫·凱特森;大衛·L·麥豆斯
• 申請（專利權）人: 愛爾康研究有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/36;A61K47/24;A61P27/02
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

相關申請的引用

本申請要求基于2009年12月3日提交的第61/266,207號美國臨時專利申請的優先權。

發明技術領域

本發明涉及眼用乳劑。更具體地，本發明涉及具有提高所述乳劑內小油滴的穩定性并提高所述乳劑的治療遞送能力的獨特的成分組合的眼用乳劑。

發明背景

有多種類型的眼用組合物，例如水溶液、水性懸浮液以及其它。有時將眼用組合物候配制為乳劑。通常，在期望單一的組合物中包含兩種或多種彼此不互溶的成分的情況下使用眼用乳劑，因此在所述組合物內形成了兩個單獨的相。這種乳劑能允許單一的組合物提供由兩個相產生的優點(例如，有利的遞送特性)。例如，乳劑能由水相中的油滴形成，其中所述油滴能用作諸如治療劑(例如，藥物)的活性物的載體或用作在水中具有差的溶解度和/或穩定性的賦形劑。

在第4,914,088號、第5,278,151號、第5,294,607號、第5,371,108號和第5,578,586號美國專利中包括乳劑的實例。出于所有目的而通過引用將這些專利中的每一個并入本文。

通常，非常期望乳劑的一個相基本上均勻地分散在其它相中。這種分散能顯著影響乳劑遞送治療成分的能力。此外，這種分散常表示所述乳劑本身的穩定性。

乳劑的單獨相非常難以均勻分散在整個組合物中，因為各個相傾向于與其本身而不是其它相締合。因此，保持一個相(即，分散相)分布在其它相(即，連續相)內可能需要謹慎處理。此外，還常難于在乳劑中包含另外的成分，因為許多成分能起作用從而抑制所述分散相在整個連續相中分散和/或均勻分布。

本發明的乳劑是包含分散在水中的油滴的兩相體系。所述液滴的尺寸通常小于1000nm但通常大于10nm。實現這種液滴尺寸是困難的，因為乳劑通常在熱力學或其它方面不穩定并需要一種或多種賦形劑以給予所述乳劑穩定性并且防止油滴聚結。所述乳劑的脫乳作用需要運動學受阻，特別是在惡化的條件下，例如在高環境溫度下儲存乳劑(例如，夏季的倉庫，尤其是在熱帶或內陸或地中海氣候下，或通過溫度循環，其中這些制劑經受循環加熱和冷卻)。此外，水相中高離子強度的存在能導致脫乳作用。

盡管對于簡單的乳劑難以保持小的液滴尺寸，但在所述乳劑中包含另外的成分時，液滴尺寸保持可能明顯更復雜(參見，Surface?properties?and?emulsification?activity?of?galactomannans(半乳糖甘露聚糖的表面特性和乳化活性)，Food?Hydrocolloids(食品凝膠)，第8卷，第2期、1994年5月，第155-173頁，Nissim?Garti，Dov?Reichman)。對于眼用乳劑，特別難于將粘膜粘著劑材料，特別是粘膜粘著劑聚合物結合至所述乳劑中而不引起不期望的乳劑油滴尺寸的不穩定性。期望提供能保持小液滴的乳劑并特別期望能夠在粘膜粘著劑聚合物的存在下保持小液滴。

因此，亟需能夠產生穩定的含粘膜粘著劑聚合物的乳劑的方法。另外地或替代地，強烈期望具有有效用于潤滑并且保護角膜(干眼癥患者)的剪切稀釋特性的水性乳劑。另外地或替代地，亟需生產包含用抗菌化合物保存的精細分散的油滴的乳劑的方法或替代方法，并且特別是生產穩定保存的乳劑的方法。

發明目的

本發明至少一個方面的目的是提供能夠在粘膜粘著劑聚合物的存在下生產具有小的中等液滴的穩定乳劑的方法。

本發明至少一個方面的目的是提供耐相分離，并且特別是在高于標準溫度和加熱/冷卻循環條件下存儲的過程中提供耐相分離性的乳劑。

發明概述

本發明涉及眼用乳劑，其包含下列：形成水相的水；形成油相的油；親水表面活性劑；疏水表面活性劑；帶電荷的磷脂；硼酸鹽以及粘膜粘著劑聚合物(例如，半乳糖甘露聚糖聚合物)。所述油相處于所述水相的液滴內并且所述液滴具有不大于約1500納米(nm)，更通常不大于約1000nm并且仍更通常不大于約500nm的平均直徑或中位直徑。這些小液滴還通常具有至少2nm，更通常至少10nm并且仍更通常至少100nm的平均或中位直徑。當所述乳劑滴注至個體的眼睛中時，所述硼酸鹽和半乳糖甘露聚糖聚合物協作地起作用以形成凝膠。

發明詳述