[發明專利]閉花木酮Cleistanone的二甲胺衍生物在制備抗心衰藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410290719.3
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN104083378A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 王慧;羅東君;江春平;吳俊華
• 申請（專利權）人: 南京廣康協生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P9/04;C07J63/00
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所 32242
• 代理人: 何震花

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、制備方法及其用途。

背景技術

心衰(hear?failure，HF)是指心臟功能異常導致心臟泵血量不能滿足組織代謝需要的一種病理生理狀態。病因是心臟負荷過重、心肌本身舒張受限，及任何原因導致的初始心肌損傷；而感染、貧血、妊娠、分娩、心律紊亂、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心臟藥誘發加重HF。發病機理過去認為HF發生發展的機制是血流動力學異常；20世紀80年代后期認識到神經-內分泌激素的激活起重要作用(交感↑NE↑RAS↑等激活)；90年代以后逐漸明確了“心肌重塑”(remodelling)是導致心衰的發生發展的基本機制。心衰又分為急性心衰和慢性心衰。

目前對于心衰的治療，臨床上沒有特效藥物，大部分藥物在緩解心衰癥狀的同時具有不可避免的毒副作用，從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。

本發明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個2011年發表(Van?Trinh?Thi?Thanh?et?al.,2011.Cleistanone:A?Triterpenoid?from?Cleistanthus?indochinensis?with?a?New?Carbon?Skeleton.Volume2011,Issue22,pages4108–4111,August2011)的化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進行了結構修飾，獲得了一個新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并對其抗心衰活性進行了評價，其具有抗心衰活性。

發明內容

本發明公開了一個閉花木酮Cleistanone衍生物，其結構為：

本發明閉花木酮Cleistanone衍生物(III)可通過下面方法制備：

(1)閉花木酮Cleistanone(I)與1,2-二溴乙烷反應得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)與二甲胺發生取代反應制得閉花木酮Cleistanone衍生物(III)。

進一步的閉花木酮Cleistanone衍生物(III)的制備方法為：

(1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化銨，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪拌24h；24h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液；然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品；產物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。

(2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物溶于20mL乙腈當中，向其中加入345mg的無水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和900mg的二甲胺，混合物加熱回流16h；反應結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相；依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品；產物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集淡黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone衍生物(III)的淡黃色固體。

本發明公開的化合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

藥效學實驗表明，本發明的閉花木酮Cleistanone衍生物(III)具有較好的抗心衰作用。本發明的藥學上可接受的鹽與其化合物具有同樣的藥效。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。

具體實施方式

實施例1??化合物閉花木酮Cleistanone的制備