[發(fā)明專(zhuān)利]高質(zhì)量黃體酮的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410287916.X
• 申請(qǐng)日: 2014-06-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104119414B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣澄宇;顧向忠;林林
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J7/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J7/00;C07J75/00
• 代理公司: 常州市江海陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32214
• 代理人: 孫曉暉

本發(fā)明公開(kāi)了一種高質(zhì)量黃體酮的制備方法，它是以妊娠烯醇酮為原料，依次通過(guò)縮酮保護(hù)、沃氏氧化以及水解得到黃體酮粗品，再通過(guò)重結(jié)晶得到含量≥99.7%、單雜含量＜0.1%的高質(zhì)量黃體酮。其中縮酮保護(hù)是在有機(jī)溶劑、原甲酸三乙酯以及催化劑的存在下，由妊娠烯醇酮與乙二醇反應(yīng)制得，沃氏氧化則是在無(wú)水甲苯和異丙醇鋁的存在下，由縮酮保護(hù)得到的縮酮物與環(huán)己酮在回流條件下制得。本發(fā)明的方法制得的黃體酮含量≥99.7%，單雜含量﹤0.1%，重量總收率≥82%，從而適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甾體化合物的制備方法，具體涉及一種高質(zhì)量黃體酮的制備方法。

背景技術(shù)

黃體酮（又名孕酮、孕烯二酮或者助孕素）的化學(xué)名稱為：4-孕甾烯-3,20-二酮，作為藥物在臨床上具有十分重要的用途，主要具有促進(jìn)并維持妊娠前期的子宮變化，用于治療由于黃體功能不全引起的先兆流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)，月經(jīng)不調(diào)，功能性子宮出血等。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，黃體酮不單只是用于治療婦產(chǎn)科的疾病，還可用于治療內(nèi)科和外科中的某些疾病。另外，黃體酮作為中間體還可以合成其它甾體藥物，如可的松、氫化可的松、非那甾胺等。

目前制備黃體酮的方法主要有以下幾大類(lèi)：

（1）以天然植物提取物（如薯蕷皂苷元、麥角甾醇、豆甾醇、膽甾醇等）為原料制備黃體酮：這類(lèi)方法周期長(zhǎng)、收率低，從而不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

（2）以雄甾烯二酮為原料制備黃體酮：如中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN103524588A公開(kāi)的以雄甾烯二酮為原料，經(jīng)羥氰化反應(yīng)、脫水反應(yīng)、縮酮保護(hù)反應(yīng)、催化加氫反應(yīng)、加成水解反應(yīng)制得黃體酮的方法；該方法合成路線較長(zhǎng)（需要五步），收率較低（以雄甾烯二酮計(jì)重量總收率只有28%）。又如中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN103087136公開(kāi)的以17α-羥基黃體酮為原料，經(jīng)消去反應(yīng)、還原反應(yīng)以及精制制得黃體酮的方法；由于17α-羥基黃體酮是由雄甾烯二酮經(jīng)三步反應(yīng)制得，因此該方法同樣也是五步反應(yīng)，而且即便以17α-羥基黃體酮計(jì)，重量收率最高也不到77%，而HPLC最高也不到99.3%。再如中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN103848879A公開(kāi)的以雄甾烯二酮為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)得到黃體酮的方法；該方法雖然合成路線很短，但是存在以下缺點(diǎn)：a、wittig試劑制備較為困難且價(jià)格昂貴；b、wittig反應(yīng)需要在-50℃的低溫下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備要求較高；c、反應(yīng)條件苛刻，需要在無(wú)氧條件下反應(yīng)；d重量收率不到80%，純度更是不到98%。

（3）以雙烯醇酮醋酸酯為原料制備黃體酮，這也是目前最為普遍的方法：它是由雙烯醇酮醋酸酯經(jīng)催化加氫以及酯基水解得到孕烯醇酮（妊娠烯醇酮），然后經(jīng)沃氏氧化以及精制得到黃體酮（如中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN102060901A、中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN102911232A以及金燦等，化工生產(chǎn)與技術(shù)，2013年第20卷第2期第10-11、36頁(yè)公開(kāi)的黃體酮合成工藝改進(jìn)）。

現(xiàn)有文獻(xiàn)均顯示將妊娠烯醇酮直接沃氏氧化為黃體酮，得到的黃體酮含量偏低，單雜含量偏高，而且收率偏低。

如金燦等公開(kāi)的方法重量總收率只有63.2%，純度只有94.1%。

又如中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN102060901A公開(kāi)的方法得到的黃體酮含量也只有99.3%，主雜含量接近0.3%，重量總收率也只有69%。

而中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN102911232A在增加了一步預(yù)處理的情況下，將重量總收率提高到了72%以上（最高81.7%），主雜含量則降低至接近0.2%，雖然其純度可達(dá)99.5%以上（最高99.7%），但是高效液相檢測(cè)得到的純度與含量是兩個(gè)不同的概念：前者是采用面積歸一法測(cè)得標(biāo)的物面積百分比，是指一種物質(zhì)中除去雜質(zhì)的量之后占總的量的多少；而后者則是采用外標(biāo)法或者內(nèi)標(biāo)法測(cè)得，是指一種物質(zhì)中含有標(biāo)的物的量。因此純度達(dá)到99.7%的含量必然要低于99.7%。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述問(wèn)題，提供一種含量≥99.7%、單雜含量＜0.1%、重量總收率≥82%的適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的高質(zhì)量黃體酮的制備方法。