[發明專利]芳基乙酸類衍生物、其制備方法及其醫藥用途

有效

• 申請號: 201410287086.0
• 申請日: 2014-06-24
• 公開（公告）號: CN104016878A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 朱啟華;徐憶竹;周海平
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07C235/38
• 分類號: C07C235/38;C07C231/12;A61K31/196;A61P37/08;A61P17/00;A61P11/02;A61P11/06
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類芳基乙酸類衍生物、其制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物特別是在治療PGD2引起的潮紅、皮疹、過敏性鼻炎、過敏性哮喘以及相關疾病方面的醫藥用途。?

背景技術

過敏反應是機體受抗原刺激所發生組織損傷或功能紊亂的反應。前列腺素D2(PGD2)是一種重要的生物活性介質，是哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮炎等病癥中推動過敏反應的關鍵因素之一。當PGD2作用于DP受體，會引起結膜和皮膚的血管滲透性增加，鼻腔氣道阻力增加，氣道收縮以及嗜酸細胞對結膜和氣管的浸潤。DP受體拮抗劑通過阻斷DP受體，從而抑制由PGD2介導的上述過敏反應。芳基乙酸類衍生物是在對吲哚美辛的修飾過程中發現的一類抗過敏化合物，具有良好的DP受體拮抗活性，通過對此類化合物的進一步研究，相信可以獲得具有廣泛應用前景的DP受體拮抗劑類抗過敏藥物。?

發明內容

本發明一個目的是提供一類能夠用于治療PGD₂引起的潮紅、皮疹、過敏性鼻炎、過敏性哮喘以及相關疾病的具有通式I所示結構的芳基乙酸類衍生物及其鹽類，以及該衍生物及其鹽的水合物、溶劑合物或結晶：?

R¹選自氫、鹵素、羥基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、三氟甲基，R¹可以是單取代、雙取代或三取代。?

R¹優選氫、氟、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基，且R¹可以是單取代或雙取代。?

R²選自氫、鹵素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基；R²可以是單取代或雙取代。?

R²優選氫、氟、氯或甲氧基。?

M選自Na、K、NH₄。?

M優選Na。?

本發明的另一個目的是提供制備本發明通式I的芳基乙酸類衍生物及其鹽類，以及該衍生物及其鹽的水合物、溶劑合物或結晶的方法。制備方法如下：?

R¹、R²的定義同前。?

其中：a～e代表反應條件?

a:反應物為碳酸鉀，溶劑為乙腈；?

b:反應物為碳酸鉀，溶劑為乙腈；?

c:反應物為氫氧化鈉，溶劑為四氫呋喃和水；?

d:反應物為氯化亞砜，或草酰氯，或EDCI/HOBt，溶劑為四氫呋喃或DMF；?

e:反應物為氫氧化鈉，溶劑為四氫呋喃和水。?

在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其中包含通式I所示衍生物、立體異構體、水合物、溶劑合物或結晶。?

可以將本發明的通式I所示化合物、立體異構體、水合物、溶劑合物或結晶與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合制備成藥物制劑，以適合于經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限于皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述制劑可以通過任何途徑使用，例如通過輸注或推注，通過經上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸收的途徑使用。給藥可以是全身的或局部的。經口使用制劑的實例包括固體或液體劑型，具體而?言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述制劑可通過本領域已知的方法制備，且包含藥物制劑領域常規使用的載體、稀釋劑或賦形劑。?

本發明的還有一個目的是提供本發明的通式I的芳基乙酸類衍生物及其立體異構體、水合物、溶劑合物或結晶在制備抗過敏藥物中的應用。包括向過敏患者使用通式I的化合物、立體異構體、水合物、溶劑合物或結晶或者包含通式I的化合物、立體異構體、水合物、溶劑合物或結晶的藥物組合物，以有效減輕患者的過敏癥狀。?

本發明提供的部分化合物如下：?

2-(3-(3-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸鈉(I-1)；?

2-(3-(3-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸鈉(I-2)；?

2-(3-(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸鈉(I-3)；?

2-(3-(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸鈉(I-4)；?