[發明專利]一種頭孢唑蘭鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201410284899.4
• 申請日: 2014-06-18
• 公開（公告）號: CN104072522A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 莫德歡;易旋;肖鴻;莫鴻梅
• 申請（專利權）人: 珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及頭孢唑蘭鈉的制備方法。

背景技術

凍干粉針劑是將藥物配制成水溶液，經除菌過濾、灌裝后將其在低溫下凍結成固體，再在一定真空度和溫度下將水分從凍結狀態下升華除去，從而達到低溫脫水和干燥的目的，可避免藥物發生氧化或受熱降解，所得產品呈多孔疏松狀態，加水復溶性好。

凍干粉針使用時要用水或其它溶劑溶解，要求必須能夠完全溶解，否則顆粒進入人體會引起熱源反應，因而，藥物原料溶解度十分重要；凍干粉針是由溶液凍結而成，而且使用時也是配制成溶液使用的，因而，溶液的穩定性也十分重要。

頭孢唑蘭是由日本武田公司最先研究開發的第四代頭孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市。化學名：1-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2～烯-3-基]甲基]咪唑并[1，2-b]噠嗪鎓氫氧化物。頭孢唑蘭對青霉素結合蛋白(PBPs)有高度親和力；可通過G-性菌外膜孔道迅速擴散到細菌周質并維持高濃度；具較低的-內酰胺酶親和性與誘導性，對染色體介導的和部分質粒介導的-內酰胺酶穩定。因而本品對G+菌、G-菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，與第三代頭孢菌素相比，增強了抗G+菌活性，特別對鏈球菌、肺炎球菌等有很強活性。頭孢唑蘭對一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、綠膿桿菌亦有較強作用。

頭孢唑蘭是第四代頭孢菌素，其4-位上的羧基容易與3-位咪唑并噠嗪基中的氮形成一個具有內鹽結構的游離堿。由于頭孢唑蘭的游離堿在水中的溶解性比較差，臨床上應用的是其鹽酸鹽與碳酸鈉的凍干粉劑針劑。但是，鹽酸頭孢唑蘭與碳酸鈉在水中溶解后很快就會形成游離的唑蘭堿從水中沉淀出來。

中國專利201210232017.0曾報道了一種用鹽酸頭孢唑蘭與碳酸鈉制備頭孢唑蘭粉針劑的方法。該方法將鹽酸頭孢唑蘭溶于50-60℃水中，然后迅速加入到預先溶解好的碳酸鈉溶液中備用。該方法存在三個缺陷：一、鹽酸頭孢唑蘭在水中可在數分鐘內析出，生產過程很難做在數分鐘內迅速轉料完畢；二、鹽酸頭孢唑蘭在迅速轉到碳酸鈉溶解過程會產生大量氣泡而溢出；三、頭孢唑蘭的內鹽結構在50-60℃的環境中極易被破壞，不穩定。

發明內容

本發明提供一種制備頭孢唑蘭鈉的方法，制備得到的頭孢唑蘭鈉在水極易溶解而不析出，便于制備頭孢唑蘭凍干制品。本發明的技術方案為：將頭孢唑蘭堿與堿溶于良性溶劑中，第一次攪拌，加入不良溶劑析晶，過濾，將濾餅加入水中再次溶解，第二次攪拌，過濾，加入不良溶劑結晶，過濾干燥。

技術方案中所述的良性溶劑選自：水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中一種或多種。優選地，良性溶劑為水和一種有機溶劑的混合溶劑；更優選地，良性溶劑為水和甲醇的混合溶劑；

更進一步，良性溶劑中水與頭孢唑蘭堿的體積：重量比為1～10∶1，優選為1～4.5∶1；良性有機溶劑與頭孢唑蘭堿的體積：重量比是1～10∶1，優選為2～5∶1；

技術方案中的不良溶劑選自：乙醇、丙酮、異丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中一種或多種。優選地，不良溶劑為乙醇、丙酮中的一種；

更進一步，不良溶劑與頭孢唑蘭堿的體積：重量比為20～200∶1，優選為40～80∶1。

發明人經過反復的摸索實驗發現，頭孢唑蘭的水溶性差的原因是4-位上的羧基容易與3-位咪唑并噠嗪基中的氮形成內鹽，解決其的關鍵因素是要打破其內鹽結構，并形成穩定的鹽。物質既可以是酸，也可以是堿。酸包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸，也包括甲酸、乙酸、檸檬酸等有機酸。堿包括但不限于鉀鹽、鈉鹽等。其中鈉鹽有氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、甲酸鈉、異辛酸鈉等無機堿和有機堿。

經過多次實驗的論證，本技術方案最終選擇堿來打破頭孢唑蘭的內鹽結構。本技術方案中，堿可選自：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、甲酸鈉、異辛酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、甲酸鉀、異辛酸鉀中的一種。優選地，本技術方案的堿可選自：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、甲酸鈉、異辛酸鈉中的一種。

更進一步，反應中所用的堿的濃度為0.5～10g/L，優選0.5～3g/L。

在本技術方案中，溶解后，第一次攪拌時間為0.1～4h，優選0.5～1.5h；第二次溶解后攪拌時間為0.05～3h，優選10min～1h。結晶時間為0.5～4h，優選1～2h。