[發明專利]抗丙型肝炎病毒化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410284733.2
• 申請日: 2014-06-23
• 公開（公告）號: CN104058996A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 劉磊;張林琦;蔣華良;李劍;閆文仲;卿杰
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07C275/54
• 分類號: C07C275/54;C07C273/18;A61K31/17;A61P31/14
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

1.一種化合物，其特征在于，所述化合物為式1所示化合物或式1所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體：

其中，

R₁和R₂分別獨立地選自氫、甲酰基、苯甲酰基以及C₁-C₃直鏈或支鏈烷基，并且R₁和R₂不同時為氫。

2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述甲酰基和苯甲酰基被C₁-C₁₀直鏈烷基、C₁-C₁₀支鏈烷基或C₁-C₁₀環狀烷基取代，所述C₁-C₃直鏈或支鏈烷基被羥基或芐氧基取代。

3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R₁和R₂分別獨立地選自氫、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、異丁酰基、環丙基甲酰基、正戊酰基、異戊酰基、特戊酰基、正己酰基、環己基甲酰基、正辛酰基、苯甲酰基、羥乙基、2-芐氧基乙基。

4.根據權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述式1所示化合物具有如下結構式之一：

5.一種藥物組合物，其特征在于，包含治療有效量的一種或多種權利要求1～4任一項所述的化合物以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。

6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，進一步包括：不同于權利要求1-4任一項所述的化合物的丙型肝炎治療劑。

7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述丙型肝炎治療劑為選自α-干擾素、聚乙二醇干擾素、利巴韋林、特拉匹韋、博賽匹韋、司美匹韋和索非布韋的至少之一。

8.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物用于下列至少之一：

預防或者治療丙型肝炎；

抑制CypA肽基脯氨酰順反異構酶；以及

抑制HCV病毒的增殖和活性。

9.一種藥物聯合，其特征在于，包括權利要求1-4任一項所述的化合物以及α-干擾素、聚乙二醇干擾素、利巴韋林、特拉匹韋、博賽匹韋、司美匹韋和索非布韋中的至少之一。

10.一種制備權利要求1-4任一項所述的化合物的方法，其特征在于，包括：

1)將式2所示化合物與式3所示化合物接觸，以便生成式4所示化合物；

2)將所述式4所示化合物進行水解，以便生成式5所示化合物；

3)將三光氣與式6所示化合物接觸，以便生成式7所示化合物；

4)將所述式5所示化合物與所述式7所示化合物接觸，以便生成式8所示化合物；

5)將所述式8所示化合物進行脫芐基反應，以便生成式9所示化合物；以及

6)將所述式9所示化合物與甲酰氯或甲酸酐或苯甲酰氯接觸，以便得到式1所示化合物，其中，所述甲酰氯、甲酸酐和苯甲酰氯被C₁-C₁₀直鏈烷基、C₁-C₁₀支鏈烷基或C₁-C₁₀環狀烷基取代，

11.根據權利要求10所述的方法，其特征在于，步驟1)進一步包括：

1-1)將所述式2所示化合物和所述式3所示化合物溶解于二甲基亞砜中；

1-2)將1-1)得到的混合物在110～130攝氏度攪拌5～10小時；

1-3)將1-2)得到的反應液中加入冰水并攪拌30分鐘，然后依次抽濾、水洗和干燥，以便得到白色固體；以及

1-4)利用乙醇對1-3)得到的所述白色固體進行重結晶，以便獲得所述式4所示化合物。