[發明專利]用于治療癌癥的聚合物紫杉醇結合物和方法

在審

• 申請號: 201410283412.0
• 申請日: 2009-02-26
• 公開（公告）號: CN104096236A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 王興和;趙剛;桑·范;俞磊;馮中靈
• 申請（專利權）人: 日東電工株式會社
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;陰亮

本申請要求于2008年3月6日提交的標題為“用于治療癌癥的聚合物結合物和方法”的第61/034,423號美國臨時申請和于2008年4月11日提交的標題為“用于治療癌癥的聚合物結合物和方法”的第61/044214號美國臨時申請的優先權；它們以引用的方式整體并入本文以用于所有目的。

發明背景

發明領域

本發明概括地涉及生物相容性聚合物結合物和使用它們以治療癌癥的方法，具體地涉及聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇和使用該聚合物結合物以治療癌癥的方法。

相關技術描述

已經使用多種體系來遞送藥物、生物分子和顯像劑。例如，這樣的體系包括膠囊、脂質體、微粒、納米顆粒和聚合物。

已經表征并研究了多種基于聚酯的生物可降解體系。聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)及其共聚物聚乳酸共羥基乙酸(PLGA)是在藥物遞送應用的設計和執行方面最好表征的生物材料中的一些。參見Uhrich,K.E.；Cannizzaro,S.M.；Langer,R.S.和Shakeshelf,K.M.“Polymeric?Systems?for?Controlled?Drug?Release(用于控制藥物釋放的聚合物體系)”Chem.Rev.1999,99,3181-3198和Panyam?J,Labhasetwar?V.“Biodegradable?nanoparticles?for?drug?and?gene?delivery?to?cells?and?tissue(用于將藥物和基因遞送至細胞和組織的生物可降解納米顆粒)”Adv?Drug?Deliv?Rev.2003,55,329-47。并且，已經廣泛使用甲基丙烯酸2-羥丙酯(HPMA)生產應用于藥物遞送的聚合物。還研究了基于聚原酸酯的生物可降解體系。參見Heller,J.；Barr,J.；Ng,S.Y.；Abdellauoi,K.S.和Gurny,R.“Poly(ortho?esters):synthesis,characterization,properties?and?uses(聚(原酸酯)：合成、表征、性質和用途)”Adv.Drug?Del.Rev.2002,54,1015-1039。還研究了聚酐體系。這樣的聚酐通常是生物相容的并且可以體內降解為相對無毒的化合物，該化合物作為代謝產物從身體中排出。參見Kumar,N.；Langer,R.S.和Domb,AJ.“Polyanhydrides:an?overview(聚酐：綜述)”Adv.Drug?Del.Rev.2002,54,889-91。

基于氨基酸的聚合物也已經被視為新生物材料的潛在來源。已經研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸以遞送低分子量化合物。已經確認了較少量的聚谷氨酸和共聚物作為藥物遞送的候選材料。參見Bourke,S.L.和Kohn,J.“Polymers?derived?from?the?amino?acid?L-tyrosine:polycarbonates,polyarylates?and?copolymers?with?poly(ethylene?glycol)(源自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、聚芳酯和與聚(乙二醇)的共聚物)”Adv.Drug?Del.Rev.,2003,55,447-466。

所給予的疏水性抗癌藥物、治療性蛋白質及多肽的生物利用度通常較低。在某些情況下，已經推理出這樣較低的生物利用度可能是由于疏水性藥物和水溶液的兩相溶液的不相容性和/或這些分子通過酶降解從血液循環中的快速除去。已經研究了增加所給予蛋白質及其它小分子藥劑的效能的一項技術需要將所給予藥劑與諸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物結合，這能夠在體內提供防止酶降解的保護。這樣的“聚乙二醇化(PEGylation)”通常會改善循環時間，并由此改善給予藥劑的生物利用度。

然而，PEG在一些方面具有缺點。例如，與支化聚合物相比，由于PEG是線性聚合物，由PEG提供的位阻保護受到限制。PEG的另一缺點是它在其兩端通常易發生衍生化。這限制了能夠容易與PEG結合的其它官能分子(例如有助于向特定組織遞送蛋白質或藥物的那些分子)的數目。