[發明專利]有關白介素-33抑制劑多肽及其應用

有效

• 申請號: 201410281925.8
• 申請日: 2014-06-23
• 公開（公告）號: CN104004058A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 羅瑞雪
• 申請（專利權）人: 蘇州普羅達生物科技有限公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及藥物領域，具體涉及用于抑制IL-33表達，治療胰腺癌的白介素-33抑制劑多肽。

背景技術：

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道腫瘤，預后很差。胰腺癌的病理類型很多，其中來自導管立方上皮細胞的導管腺癌最多見，約占?99%，它致密而堅硬，浸潤性強，而且沒有明顯界限，常伴有纖維化增生及炎癥反應，與慢性炎癥腫塊難以區別，易造成誤診。盡管胰腺癌的病因尚不明確，受遺傳和環境的多因素影響。但越來越多的證據表明，胰腺癌和慢性炎癥之間必然存在關聯。胰腺纖維化是由于過多的細胞外基質（ECM）在胰腺內沉積所致，這是慢性胰腺炎和胰腺癌共有的病理學特性，胰腺組織中存在一種在形態和生物學特性上與肝星狀細胞?（HSCs）相似的肌成纖維樣細胞，稱作胰腺星狀細胞（PSCs），?該細胞可表達A-平滑肌肌動蛋白（A-SMA），合成過多的膠原和ECM，在胰腺纖維化過程中發揮重要作用。?研究表明，胰腺的肌纖維母細胞、胰腺腺泡和導管上皮細胞中觀察到IL-33?的高表達。已證實IL-33參與了胰腺纖維化和慢性胰腺炎的病理生理，并可以刺激胰腺肌纖維母細胞的增殖和遷移，進而參與胰腺癌的發生發展。

IL-33?在胰腺炎還是胰腺癌病理過程中，與很多細胞因子相互作用。（1）慢性纖維化過程中?IL-33?不斷地促進內皮細胞的增殖、遷移和分化，進而促進血管發生，降低細胞間粘連蛋白相互作用?提高血管滲透性，為腫瘤的發生提供條件；（2）IL-33又能和?IL-1?協同上調?IL-6?的分泌。IL-6?是重要的親炎癥介質，在多種人類腫瘤中起到促進腫瘤生長和抑制細胞凋亡的作用。主要通過?JAK/STAT?途徑調節?NF-κB，NF-κB?又調節腫瘤血管生成和侵襲，并有可能導致對化療耐藥的特殊腫瘤細胞的產生，其中包括胰腺癌細胞；（3）IL-33還可以單獨刺激?IL-8?的釋放。在腫瘤細胞及其微環境中，IL-8?和其受體的表達增加，促進內皮細胞和腫瘤細胞的?增殖和存活，并增強細胞在腫瘤部位的遷移。IL-33功能升高是胰腺癌發生的一個重要因素。因此，抑制IL-33表達，抑制胰腺癌發展，是治療胰腺癌的新靶點。但是，尚未有開發成熟的IL-33抑制劑多肽的治療胰腺癌的藥物。

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發明內容：

本發明提供全新的序列，該序列IL-33抑制劑多肽，對胰腺癌具有很好的療效。

技術方案

???本發明技術方案是提供一種白介素-33抑制劑多肽3，其序列為CVSFECKTDPAAGVFI?，及在治療胰腺癌藥物中的應用。

有益結果：

本發明中的白介素-33抑制劑多肽3序列CVSFECKTDPAAGVFI?，可以靶向抑制白介素-33表達，抑制IL-33的效應，達到治療胰腺癌的效果。

發明人經過大量實驗獲知白介素-33抑制劑多肽3具有全新的序列，該多肽可體內抑制白介素-33表達，治療胰腺癌。提高在體內荷瘤小鼠生存率；抑制人胰腺癌細胞MiapacaⅡ的增殖；具有潛在的新藥開發價值。

具體實施方式

本發明涉及多肽由吉爾生化(上海)合成。

實施例1

白介素-33抑制劑多肽對人胰腺癌細胞MIAPACAⅡ增殖的作用。

采用MTT?比色法。將對數生長的MIAPACAⅡ細胞，以?1.0×105加入?96?孔培養板中，培養?24h，實驗孔、陽性藥物對照孔分別加入不同濃度的實驗藥物白介素-33抑制劑多肽和陽性對照藥物長春新堿；空白組加入相同體積的溶劑。每孔設五個復孔，培養?48h，?每孔加入MTT，作用4h后，加入?DMSO，孵育?30min，在酶標儀?620nm?處測定吸光度?A?值，按公式腫瘤細胞生長抑制率＝（1-實驗組吸光值/對照組吸光值）×100％。計算出實驗藥物的?IC50?為7.21μM。

實施例2

白介素-33抑制劑多肽對人胰腺癌細胞MIAPACAⅡ裸鼠異種移植腫瘤生長的抑制試驗