[發(fā)明專利]一種鹽酸阿考替胺的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410281884.2
• 申請(qǐng)日: 2014-06-23
• 公開（公告）號(hào): CN105198832A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宮慶創(chuàng);翟兆彬;李國麗;司志現(xiàn);符義剛;李麗娥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東富創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司;宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D277/56
• 分類號(hào): C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的制備鹽酸阿考替胺(Acotiamidehydrochloride)的方法。

背景技術(shù)

鹽酸阿考替胺(Z-338)是由日本澤里（Zeria）新藥株式會(huì)社原研的一種新型M1、M2受體拮抗劑，于2013年2月在日本被批準(zhǔn)用于治療功能性消化不良（FD），主要用于改善胃動(dòng)力障礙、胃排空延遲，從而改善FD癥狀，包括餐后飽脹、上腹脹、早飽等。

鹽酸阿考替胺結(jié)構(gòu)如下：

現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)該藥物制備方法的研究較少，主要方法包括：

專利申請(qǐng)（CN96194002.6）的制備方法中以2，4，5-三甲氧基苯甲酸作為原料先與2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯反應(yīng)生成2-[(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯，再脫除苯環(huán)2位甲基，此方法收率較低，脫甲基選擇性不好。

專利申請(qǐng)（CN200580028537.8）的制備方法中以2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸與亞磷酸三苯酯為原料，以甲苯為溶劑，以濃硫酸作為催化劑回流反應(yīng)，得到中間體2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯。之后將上述中間體與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯置于甲苯中，加入三苯基硼酸酯反應(yīng)，經(jīng)后處理得到2-[(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，最后與N，N-二異丙基乙二胺在甲苯中反應(yīng)后成鹽制得。該方法操作較煩，且需要加入三苯基硼酸酯作為反應(yīng)助劑，此試劑價(jià)格貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

專利申請(qǐng)（CN201210145398.9以及CN201210145399.3）制備方法以2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸為原料與光氣、雙光氣或三光氣在吡啶催化下反應(yīng)得到中間體6,7-二甲氧基-苯并[d][1,3]二噁烯-2,4-二酮(步驟1)，之后直接與2-氨基噻唑-4-甲酸甲(乙)酯反應(yīng)得到2-[(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4羧基甲(乙)酯(步驟2)，隨后其與N,N-二異丙基乙二胺反應(yīng)后與HCl成鹽制得。該方法步驟1中采用的光氣、雙光氣劇毒，在工業(yè)使用中具有較大的危險(xiǎn)性，并且反應(yīng)時(shí)低溫控制較為嚴(yán)格，不利用工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供了一種新的鹽酸阿考替胺制備方法，該方法操作簡單，收率較高，且所得產(chǎn)品純度高，質(zhì)量好。

本發(fā)明技術(shù)方案如下：

一種鹽酸阿考替胺制備方法，其特征是包括以下步驟：

（1）將2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸（式I化合物）與SOCl₂反應(yīng)得到中間體2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰氯(式II化合物)；

（2）將式II化合物與2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯反應(yīng)得到2-[(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸烷基酯(式III化合物)；

（3）將式III化合物與N,N-二異丙基乙二胺反應(yīng)制得阿考替胺；

（4）不經(jīng)分離直接通入氯化氫氣體反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)后處理得到鹽酸阿考替胺。

所述制備方法步驟1中優(yōu)選加入少量THF作為助劑，THF與式I化合物的用量比為1-20ml：1mol，優(yōu)選5-10ml：1mol。

所述制備方法步驟1中加入少量DMF作為催化劑，催化劑與式I化合物的用量比為0.01-1ml：1mol，優(yōu)選0.05-0.5ml：1mol。

所述制備方法步驟2中的2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯優(yōu)選2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯或2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。

所述制備方法任選包含對(duì)式I化合物2位羥基進(jìn)行保護(hù)以及脫保護(hù)的步驟，所述保護(hù)步驟在步驟（1）之前，脫保護(hù)步驟在步驟（4）之前，保護(hù)試劑選自(Boc)2O、MOMCl等常規(guī)羥基保護(hù)試劑。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1a

2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯（式I化合物）的合成

取19.8g（0.1mol）的2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸于三口瓶中（帶溫度計(jì)、干燥管和尾氣吸收裝置），然后向其中加入50ml二氯亞砜，加熱回流3h，TLC跟蹤，反應(yīng)完全，蒸出過量二氯亞砜，經(jīng)后處理得產(chǎn)物2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯18.8克，產(chǎn)率約為86.8%。

實(shí)施例1b

2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯（式I化合物）的合成