[發(fā)明專利]1-沒食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑類化合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410281844.8
• 申請日: 2014-06-23
• 公開（公告）號: CN104016926A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 辜海彬;王治遠(yuǎn);陳武勇
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C07D235/12
• 分類號: C07D235/12
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物及其制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類1-沒食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑類化合物以及它們的制備方法。

背景技術(shù)

沒食子酸，又稱五倍子酸、棓酸，化學(xué)名稱為3,?4,?5-三羥基苯甲酸，具有抗病原微生物、抗氧化、抗輻射、抗腫瘤等多種生物活性，且可以通過酯化、甲基化、脫羧、酰化等多種反應(yīng)制備其衍生物，在醫(yī)藥、食品和化工等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。當(dāng)沒食子酸的羧基與醇反應(yīng)形成酯化產(chǎn)物后，其脂溶性可以得到增加。沒食子酸酯類化合物主要用于油脂或油基食品的抗氧化、水果及蔬菜的保鮮。另外，沒食子酸酯類化合物還可用于抗微生物(如沙門氏菌等)、抑制生物酶(如角鯊烯環(huán)氧化酶等)?、病毒性疾病、對心腦血管疾患、胃潰瘍、細(xì)菌性感染性疾病、病毒性肝炎等均有一定的療效，在化妝品、飼料、光敏熱敏材料等領(lǐng)域也有著廣泛的用途，因此，沒食子酸酯類化合物的合成及產(chǎn)物的應(yīng)用性能研究受到人們越來越多的重視。盡管如此，沒食子酸類化合物的生物活性，尤其是在抗菌作用方面，其效果還有待進(jìn)一步提高。

苯并咪唑類化合物是一種含有兩個(gè)氮原子的苯并雜環(huán)化合物，具有抗菌、抗癌、鎮(zhèn)痛消炎、抗風(fēng)濕、驅(qū)蟲等多種生物活性，例如，苯并咪唑類化合物作為一類高效、低毒、廣譜的有機(jī)抗菌劑，在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。在農(nóng)業(yè)上可防治麥類黑穗病、赤霉病、水稻稻瘟病、紋枯病、瓜類白粉病、炭疽病、灰霉病和花卉病害等多種真菌病害，常用的有苯菌靈、多菌靈、硫菌靈、甲基硫菌靈、噻菌靈、麥穗寧等。在醫(yī)藥領(lǐng)域，以苯并咪唑環(huán)構(gòu)筑的藥物分子，呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，如作為組胺受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗高血壓、抗寄生蟲、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗癌、鎮(zhèn)痛等。由于苯并咪唑類化合物具有特殊的結(jié)構(gòu)、生理活性和反應(yīng)活性等，幾十年來，人們不斷對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，期望活得活性更高、毒性更低的新化合物。

如果通過酯化反應(yīng)將苯并咪唑類化合物與沒食子酸拼接到一個(gè)分子中，便能得到一類同時(shí)具有苯并咪唑類化合物和沒食子酸酯類化合物的雙重生物活性的化合物，進(jìn)一步提高新化合物的生物活性。但是，到目前為止，這樣一類既具有苯并咪唑類結(jié)構(gòu)，又具有沒食子酸酯類結(jié)構(gòu)的1-沒食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑化合物還未曾有人報(bào)道。

沒食子酸酯的合成方法主要有直接酯化法、羥基保護(hù)酯化法和生物酶合成法。直接酯化法主要用于沒食子酸烷基酯的合成；生物酶合成法主要是利用單寧酶在非水相中合成沒食子酸烷基酯；而非沒食子酸烷基酯化合物的合成多采用羥基保護(hù)酯化法。由于沒食子酸的三個(gè)羥基有較強(qiáng)的反應(yīng)活性，為了避免大量副產(chǎn)物的出現(xiàn)，采用乙酰化保護(hù)酯化法合成1-沒食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑類化合物是非常有必要的。

因此，采用乙酰保護(hù)酯化法，將1-羥乙基-2-取代苯氧甲基苯并咪唑類化合物與3,4,5-三乙酰沒食子酰氯化合物反應(yīng)，再通過去乙酰作用，可以制備出一類同時(shí)具有苯并咪唑化合物生物活性和沒食子酸酯化合物生物活性的新的苯并咪唑類衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的1-沒食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑類化合物。

本發(fā)明的目的之二是提供一種合成上述1-沒食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑類化合物的方法。

為了達(dá)到本發(fā)明的目的，本發(fā)明人根據(jù)活性基團(tuán)疊加原理和分子設(shè)計(jì)原理，一方面考慮將具有多種生物活性的苯并咪唑結(jié)構(gòu)引入到?jīng)]食子酸類化合物中，以產(chǎn)生加合或協(xié)同作用，使其具有更強(qiáng)的生物活性；另一方面，考慮到取代基的類型對苯并咪唑類化合物生物活性的影響，我們設(shè)計(jì)了一類含2-取代苯氧甲基苯并咪唑結(jié)構(gòu)的沒食子酸酯類化合物，將沒食子酸酯結(jié)構(gòu)固定在苯并咪唑的N位的羥乙基上，期望提高產(chǎn)物的生物活性。

根據(jù)以上的設(shè)計(jì)指導(dǎo)思想，?本發(fā)明提供了一類1-沒食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑類化合物，該類化合物具有(1)所示的結(jié)構(gòu)通式：

其中，R為H、2-CH₃、3-CH₃、4-CH₃、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl?、4-Br。

而且，本發(fā)明還提供制備化合物(1)的方法，該方法的反應(yīng)路線和步驟如下：

第一，將等摩爾的1-羥乙基-2-取代苯氧甲基苯并咪唑類化合物(3)和3,4,5-三乙酰沒食子酰氯化合物(2)放入反應(yīng)容器中，常溫下加入適量的溶劑將其完全溶解，再加入摩爾數(shù)為化合物(2)的1～9倍的三乙胺，并在0～80℃下攪拌反應(yīng)2～24小時(shí)。