[發(fā)明專利]芋螺毒素安諾吉斯肽在制藥中的新應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410281260.0
• 申請(qǐng)日: 2014-06-20
• 公開（公告）號(hào): CN104013952A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐安龍;項(xiàng)輝;張晗;楊文靜;王磊;任政華;陳尚武;張丹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/10
• 分類號(hào): A61K38/10;A61P29/00
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 鄭彤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及芋螺毒素安諾吉斯肽在制藥中的新應(yīng)用。

背景技術(shù)

疼痛是一種與組織損傷或者潛在組織損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情感體驗(yàn)。疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛等。急性疼痛往往病因明確，為疾病或組織損傷所致的急性癥狀，持續(xù)時(shí)間較短，伴有自主的、行為的和心理反應(yīng)。急性疼痛具有積極的生物學(xué)作用，使機(jī)體避免重復(fù)造成最初疼痛的動(dòng)作。臨床上常見的急性疼痛主要包括急性炎癥、分娩痛、術(shù)后痛、急性神經(jīng)痛等。慢性疼痛是組織損傷痊愈后仍然持續(xù)存在的一種疼痛，發(fā)病慢，病程長，常伴有自主神經(jīng)功能紊亂。臨床上慢性疾病包括軟組織、關(guān)節(jié)和骨疼痛，深部組織和內(nèi)臟痛，神經(jīng)損傷性疼痛，癌性疼痛等。疼痛是一把雙刃劍，它是一種警報(bào)信號(hào)，有利于個(gè)體規(guī)避傷害是機(jī)體病變的提示信號(hào)，提醒病人求醫(yī)，同時(shí)也是幫助醫(yī)生診斷病情的依據(jù)；然而它往往是許多疾病的主訴癥狀，是痛苦的根源，造成器官功能障礙，造成藥物濫用、自殺等社會(huì)問題。因此，鎮(zhèn)痛是當(dāng)今研究的一個(gè)重點(diǎn)問題。

依據(jù)疼痛病理機(jī)制，慢性疼痛可分為傷害性或炎癥性疼痛(對(duì)疼痛刺激的適當(dāng)反應(yīng))和神經(jīng)(病理)性疼痛(由神經(jīng)系統(tǒng)損害誘發(fā)的不適當(dāng)反應(yīng))。傷害性或炎癥性疼痛，是一種常見的疼痛。內(nèi)臟痛是根據(jù)身體部位的疼痛反應(yīng)給出的說法，是一種常見的慢性疼痛類型，病因復(fù)雜，范圍彌漫、定位不明確；牽涉到其他部位；伴有運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)反射，例如惡心、嘔吐，腎絞痛引起的下背部肌肉緊張。內(nèi)臟痛的治療比較麻煩，缺乏特異性地治療方案。

目前，主要的鎮(zhèn)痛藥物主要分為三類：阿片類鎮(zhèn)痛藥物、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)和輔助性鎮(zhèn)痛藥。阿片類藥物是一種良好的鎮(zhèn)痛劑，然而它也存在很多副作用，耐受性，成癮性，產(chǎn)生急性毒性等等。NSAID大多為有機(jī)酸，與血漿蛋白有高度結(jié)合力，從而增加藥物在炎癥部位的濃度而發(fā)揮作用。多數(shù)病人對(duì)NSAID均能耐受。但幾乎無一種NSAID是安全的，主要毒性反應(yīng)除胃腸道和腎臟方面外，尚有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、皮膚和肝臟等副作用，這些副作用的發(fā)生常與劑量有關(guān)。

使用天然活性產(chǎn)物治療疼痛的歷史由來已久，天然鎮(zhèn)痛藥物包括中草藥、動(dòng)物和海洋生物類鎮(zhèn)痛活性成分。其中，海洋藥物是天然產(chǎn)物的重要來源，芋螺毒素是很重要的一種海洋活性藥物。芋螺毒素(Conotoxin,CTX)是由生活在熱帶海洋中的肉食性軟體動(dòng)物芋螺(Conus)分泌出來的,用于麻醉獵物的小肽類毒素。它們是由10～41個(gè)氨基酸殘基組成的，富含半胱氨酸(Cys)的動(dòng)物神經(jīng)肽毒素。其毒性極大，可引起動(dòng)物出現(xiàn)驚厥、顫抖、甚至麻痹死亡。芋螺毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，生物活性強(qiáng)，作用靶位的選擇性高，已成為藥理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)的有力工具和新藥開發(fā)的新來源，因而引起了全世界科學(xué)家們的廣泛重視。

至今，已從多種芋螺中分離到了上百種芋螺毒素，數(shù)種芋螺毒素已申請(qǐng)美國專利。它們?cè)阪?zhèn)痛、局部缺血性保護(hù)、癲癇治療、某些疾病診斷和受體研究中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，有的已進(jìn)入臨床研究或已被FDA正式批準(zhǔn)為治療新藥，用作特異診斷試劑和鎮(zhèn)痛藥。如由Olivera等從幻芋螺(Conus?magus)中分離的ω-CTX，M?VI?IA，已被美國FAD正式批準(zhǔn)為治療頑痛的藥物，其商品名為Ziconotide廣泛用作神經(jīng)生物學(xué)探針和無成癮性鎮(zhèn)痛劑，并具有多種藥物發(fā)展前景；沿脊髓傳遞的Ziconotide能阻斷傷害感受器釋放神經(jīng)傳遞素，阻止疼痛信號(hào)傳入大腦，臨床表現(xiàn)出強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，效果優(yōu)于嗎啡等現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛劑，用于艾滋病、癌癥及神經(jīng)痛患者的治療，無成癮性，且療效確切。來源不同的ω-CTX，盡管其氨基酸序列不同,但在結(jié)構(gòu)上的差異都不是很大，如來自地紋芋螺(C.geographus)的GVIA、GVIC、GVIIA和GVIIB等，和來自幻芋螺MVIA、MVIIC、以及來自線紋芋螺(C.striatus)ω-CTX等，在藥理學(xué)方面有相似的作用。α-CTX能結(jié)合并阻斷小細(xì)胞肺癌表面相關(guān)的nAChR受體，在小細(xì)胞肺癌的診斷和治療中有潛在價(jià)值，這將是CTX的又一個(gè)研究領(lǐng)域。芋螺毒素備受關(guān)注，已成為海洋毒素研究的熱點(diǎn)。

我國關(guān)于芋螺毒素研究的報(bào)道不多，大多為綜述芋螺毒素的研究概況及應(yīng)用前景。盧柏松等，魏開華等對(duì)我國的少數(shù)幾種芋螺(線紋芋螺,織錦芋螺和桶形芋螺)的毒素基因或毒液成份進(jìn)行了研究。我國近海的芋螺約有70種，主要分布在海南島，西沙群島和臺(tái)灣，大多數(shù)種類的芋螺毒素研究還未展開。因此，開展我國南海芋螺毒素的生化、生理、藥理，尤其是其分子生物學(xué)領(lǐng)域的探索研究，對(duì)于推動(dòng)我國多肽科學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)多肽藥物的開發(fā)，具有不容忽視的理論價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。