[發明專利]對羥基芐叉丙酮在制備預防和/或治療肝缺血/再灌注損傷藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410280926.0
• 申請日: 2014-06-20
• 公開（公告）號: CN104095835A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 李茹冰;李健;李若冰;楊向陽;陳新;黃濤陽;張強;樊鴻浩;耿智毅
• 申請（專利權）人: 廣州軍區廣州總醫院
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61P1/16
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 鄭瑩

技術領域

本發明涉及對羥基芐叉丙酮的一種新用途，具體涉及對羥基芐叉丙酮在制備預防和/或治療肝缺血/再灌注損傷藥物中的應用。

背景技術

在肝臟外科手術中，有效控制術中出血成為順利完成手術的重要前提。實施肝門血流阻斷作為減少肝斷面失血量的一項重要技術而被廣泛應用，很大程度上提高了肝臟手術的安全性，促進了復雜肝臟手術的開展。目前臨床已應用的肝血流阻斷方式主要有：Pringle法、全肝血流阻斷法、半肝血流阻斷法及保留半肝血供的入肝血流阻斷法、肝段血流阻斷法等。然而，這些阻斷方法大多經歷了缺血/再灌注過程，不可避免地會使殘余肝臟在代謝、功能及結構上產生一系列不同程度的損傷，甚至出現肝衰竭。肝臟缺血再灌注損傷(HIRI)是臨床肝臟外科常見的病理過程，它可使肝代謝解毒能力降低、微循環阻力升高，嚴重者可導致肝功能衰竭，直接影響到疾病的預后、手術成功率和病人存活率。因此，采取適宜的干預措施從而減少HIRI是肝臟手術成功的關鍵所在。導致HIRI的原因很多，確切的發生機制至今仍不十分清楚。為了減輕HIRI，國內外學者做了大量的研究，目前預防HIRI的措施有藥物預處理、缺血預處理、局部熱應激預處理、熱休克預處理、亞低溫預處理、臭氧氧化預處理、缺氧預處理、缺血后處理等，在眾多處理措施中又以藥物預處理的應用前景最為廣闊。

目前臨床及實驗室研究較多的HIRI藥物預處理主要包括：黃嘌呤氧化酶抑制劑通過防止快速缺血期活性氧(ROS)的產生而減輕肝臟損害；蛋白質激酶C(PKC)抑制劑白屈菜蘇堿可減弱豬模型肝臟的缺血效應；烏司他丁(UTG)能有效抑制肝門阻斷導致的各種炎性介質的釋放和清除氧自由基及內毒素的功能,從而減輕HIRI；抑肽酶如大豆胰蛋白酶抑制劑等對胰蛋白酶有抑制作用，減少氧自由基的產生；抗TNF單抗或TNF抑制劑，能降低肝臟IR后肝和血漿中的TNF水平，保護器官、減輕HIRI造成的損傷；降鈣素基因相關肽(CGRP)可拮抗由內皮素引起的肝損傷，減輕IR誘發的胃粘膜及心肌損傷，在整體能預防IR造成的肝臟損傷，且使肝臟脂質過氧化有減輕趨勢；1,6二磷酸果糖(FBP)作為糖酵解高能中間代謝產物，能改善細胞能量代謝，降低細胞外鈣離子抑制氧自由基的產生，從而減輕肝臟IR造成的損傷；異丙肝上腺素、腺苷能保護竇狀隙內皮細胞,降低移植物損傷，改善移植物功能,，提高存活率；PGE1、細胞粘附分子抗體和中性粒細胞抗體對肝臟IR均有保護作用；七葉皂甙鈉可顯著減少缺血再灌注大鼠肝細胞ATP含量及能荷的下降，進而減少次黃嘌呤大量堆積，使再灌注時OFR的生成減少，七葉皂甙鈉增加肝細胞的能量，抑制了IR生成OFR的啟動環節；血小板激活因子(PAF)拮抗劑BN52021增加肝細胞能量，抑制ATP的過度消耗，抗炎，保護血管通透性。

在肝移植過程中缺血預處理實施比較受限,因此運用藥物預處理來誘導IP及模擬IPC的延遲保護作用或直接保護IR后的肝臟，具有廣闊的臨床應用前景，值得進一步研究。雖然目前很多藥物顯示了較強的肝缺血再灌注保護作用，但尚無明確療效的藥物，尤其是化藥。

對羥基芐叉丙酮，其化學式為：C₁₀H₉O₂，分子量為162，其化學結構式(1)如下所示：

目前尚未有對羥基芐叉丙酮應用于肝保護、用于預防和/或治療肝缺血再灌注損傷的報導，通過對羥基芐叉丙酮已知的性質無法推斷其是否具有預防和/或治療肝病的作用。

發明內容

本發明的目的在于提供對羥基芐叉丙酮在制備預防和/或治療肝病藥物中的應用。

本發明解決上述問題的技術方案為：

對羥基芐叉丙酮在制備預防和/或治療肝病藥物中的應用，所述肝病為肝缺血/再灌注損傷。

對羥基芐叉丙酮與藥物上可接受的載體和/或稀釋劑混合，組成一種藥物組合物。

本發明的對羥基芐叉丙酮使用時，可以制成水劑、粉針、片劑或膠囊等，分別采用靜脈注射、肌肉注射或口服的方法。根據不同的動物及實驗模型，用量為0.1～80mg/kg。

本發明所述對羥基芐叉丙酮用于制備預防和/或治療哺乳動物肝缺血/再灌注損傷藥物。所述哺乳動物包括人。

本發明通過在體動物實驗表明對羥基芐叉丙酮對肝缺血/再灌注損傷引起的肝病有顯著治療作用。

本發明通過實驗表明對羥基芐叉丙酮能抗脂質過氧化、抗凋亡、保護受損肝細胞，從而發揮治療肝缺血/再灌注損傷引起的肝病作用。

本發明提供了對羥基芐叉丙酮在肝缺血/再灌注損傷保護方面的應用。