[發明專利]一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應用

有效

• 申請號: 201410279550.1
• 申請日: 2014-06-20
• 公開（公告）號: CN105218587B
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發明（設計）人: 竇啟玲;隋東虎;張圣貴
• 申請（專利權）人: 貴州益佰制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/282;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京格旭知識產權代理事務所(普通合伙) 11443
• 代理人: 雒純丹

本發明涉及一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應用，其晶型為E，其熔點Tm.p..＝214±5℃，其X?射線粉末衍射PXRD圖譜中在2θ角值為6.61、8.09、12.38、13.03、15.40、16.66、17.47、19.07處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。該晶型E是在洛鉑二水合物中，加入乙二醇二甲醚，懸浮攪拌，析出結晶，分離出該結晶，干燥后得白色粉末，即為洛鉑的新晶型E。與現有洛鉑及洛鉑三水合物相比，本發明的新晶型具有更好的穩定性、溶解性，更適于制備各種形式的藥物制劑及貯存、使用，能夠更好地用于治療癌癥如治療乳腺癌、小細胞肺癌或慢性粒細胞白血病。

技術領域

本發明涉及藥物領域，特別涉及一種洛鉑的新晶型及其制備方法和在藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

洛鉑(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴鉑，是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗腫瘤藥物，其化學名稱為：順式-[反式-1,2-環丁烷雙(甲胺)-N,N']-[(2S)-乳酸-O1,O2]-鉑(II)，分子式為C₉H₁₈N₂O₃Pt，分子量為397.34，化學結構式如下式(1)所示：

洛鉑具烷化作用,屬烷化劑(廣義)。具有良好的抗腫瘤作用，如對離體AH135-瘤、B16-黑色素瘤、結腸癌115，在體小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛鉑的特點是抗癌活性強，毒性低，無蓄積毒性和腎毒性，并且對骨髓毒性較小，無血小板減少癥，目前已上市的注射用洛鉑主要用于乳腺癌、小細胞肺癌及慢性粒細胞性白血病的治療。

該藥物原研方為德國愛斯達制藥股份有限公司(ASTA Medica AG)，其原始專利EP0324154首次描述了洛鉑的制備方法。在隨后的專利EP0611303中，又公開了洛鉑三水合物的制備方法，該產品是通過將洛鉑無水物進行重結晶，形成含三個水分子的結晶水產物，在該專利中，指出EP0324154中所述的制備方法(實施例1a)得到的洛鉑有潮解性，容易變粘，難以制成制劑。

發明內容

本發明要解決的技術問題是，以往洛鉑無水物存在潮解性、難以制成制劑、穩定性差的問題。本發明提供一種生物利用度高、穩定性好、溶解度高、流動性好、不易吸潮變粘、收率及純度均非常理想的洛鉑的新晶型。

本領域技術人員知道，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，其穩定性、流動性、可壓縮性等也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響。藥物的多晶型已經成為藥物研究過程和藥品成產質量控制及檢測過程中必不可少的重要組成部分，對藥物多晶型的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提供生物利用度，增加臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設計，以及藥物制劑工藝參數的確定，從而提高產品生產質量。

我們通過不斷的研究改進，發明了一種洛鉑的新晶型及其制備方法和在藥物中的應用。

具體來說，為了解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案：

一種洛鉑化合物晶體，其特征在于，其晶型為E，PXRD圖譜在2θ角值約為6.61、8.09、12.38、13.03、15.40、16.66、17.47、19.07處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。

其中，熔點T_m.p..＝214±5℃。

其中，該熔點是以DSC測定，以最大峰值評估，加熱速率：10℃/分。

另一方面，本發明提供所述洛鉑晶體的方法，其特征在于，包括如下步驟b)：

在洛鉑二水合物中，加入乙二醇二甲醚，懸浮攪拌，析出結晶，分離出該結晶，干燥后得白色粉末，即為洛鉑的晶型E。

優選地，其中，所述的洛鉑二水合物的制備方法包括如下步驟a)：