[發明專利]制備托法替布的中間體及所述中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201410278509.2
• 申請日: 2014-06-20
• 公開（公告）號: CN104059016A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 王衡新;彭正中;杜文樂;何蘭洲
• 申請（專利權）人: 湖南天地恒一制藥有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56;C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及合成托法替布的一種新中間體及所述中間體的制備方法，以及利用上述中間體制備托法替布的方法。

背景技術

托法替布（Tofacitinib）是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當前多數其他RA治療藥物主要作用于細胞外靶點不同的是，托法替布以細胞內信號轉導通路為靶點，作用于細胞因子網絡的核心部分。托法替布（Tofacitinib）對JAK3的抑制強度是對JAK1及JAK2的5~100倍。托法替布是開發用于類風濕性關節炎治療的首創藥物（first-in-class drug），FDA于2012年11月6日批準了JAK抑制劑tofacitinib用于治療成人活動期及對甲氨蝶呤（MTX）反應不佳的中至重度類風濕關節炎（RA）患者。FDA表示，中到重度的類風濕性關節炎病人，無法從常規口服治療藥物甲氨蝶呤（methotrexate）中獲益或無法耐受治療時，可使用輝瑞的新藥Xeljanz(托法替布)。托法替布可單用，也可與甲氨蝶呤及其他特定的標準治療藥物合用。其化學結構如下：

。

目前托法替布的制備方法主要有以下幾種：

方法一

Pfizer公司的專利報道（WO2003/048162，CN1325498C）的合成路線有兩條。

路線一如下：

。

該路線以化合物(3) (3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺為原料，與氰乙酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯反應，將化合物(3)轉化成相應的化合物(2) 3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈化合物。化合物(2)與含水檸檬酸反應，將化合物(2) 3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈化合物轉化為相應的化合物(1) 3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽化合物，即枸櫞酸托法替布。

路線二如下：

該路線以化合物(4) (3R,4R)-1-芐基-4-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺為原料，催化加氫脫去芐基后得到化合物(3) (3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺。化合物(3)與氰乙酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯反應，將化合物(3)轉化成相應的化合物(2) 3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈化合物。化合物(2)與含水檸檬酸反應，將化合物(2) 3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈化合物轉化為相應的化合物(1) 3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽化合物，即枸櫞酸托法替布。

這兩條路線的合成方法簡便，路線較短，但原料昂貴，成本太高，且該原料在市面不易購買，不適合工業化生產。

方法二