[發明專利]應用超臨界流體增強溶液分散法制備黃芩素超細微粒的工藝

有效

• 申請號: 201410276186.3
• 申請日: 2014-06-20
• 公開（公告）號: CN104069069B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發明（設計）人: 王志祥;顏庭軒;顏亭轅;黃德春;程月
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;C07D311/30;A61P31/04;A61P31/12;A61P9/10;A61P7/02
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技術領域

本發明涉及一種制備黃芩素超細微粒的方法，具體地說是應用超臨界流體增強溶液擴散技術(SEDS)制備黃芩素超細微粒，利用同軸噴嘴起到增強傳質，提高霧化效果的作用。?

技術背景

超細微粒的制備方法有噴霧干燥法、抗溶劑法，氣流粉碎、研磨、冷凍干燥等，但這些方法存在有機溶劑殘留、粒徑分布不均勻，產品易失活等缺點，超臨界流體技術是近些年來迅速發展起來的一項“環境友好”的藥物微粒制備技術，在國內外受到廣泛的關注，超臨界流體技術包括超臨界流體結晶制備微粒技術、超臨界色譜技術、超臨界流體干燥技術等，其中超臨界流體結晶技術因其制備得到微粒粒徑可控制、粒度分布窄、無污染、生物成分不易失活等優點，成為近年來研究的熱點。?

超臨界流體結晶制備微粒技術包括：超臨界流體快速膨脹法(rapid?expansion?of?supercritical?Solution，RESS)、超臨界抗溶劑法(gas?antisolvent?recrystallization，GAS)、超臨界抗溶劑壓縮沉淀法(precipitation?with?a?compressed?anti-solvent?method，PCA)、超臨界流體強化溶液分散法(solution?enhanced?dispersion?by?supercritical?fluids，SEDS)以及基于以上技術的改進得到的新技術等。?

黃芩素是一種黃酮類化合物，是黃芩的主要有效成分之一。具有抗菌、抗病毒、抑制炎癥反應、降低腦血管阻力，改善腦血循環、增加腦血流量及抗血小板凝集的作用。研究表明，黃芩素水溶解度較低，因此口服吸收差、生物利用度較低。通過降低黃芩素粒徑使之達到微米甚至納米級別，提高藥物水溶解度，有效增強其在胃腸中黏附作用，從而有利于藥物吸收以及提高生物利用度。傳統的黃芩素超細微細粒的制備方法避免不了有機溶劑殘留和粒徑分布不均勻等缺點。目前人們十分渴望出現一種方法能制備出粒徑更小、分布更均勻的黃芩素藥物，以提高藥物利用度，降低毒副作用。?

發明內容

本發明目的在于克服以上缺點，提供一種超臨界流體增強溶液擴散技術(SEDS)制備黃芩素超細微粒的方法。?

所述方法，按照如下步驟依次進行：?

1.使用丙酮溶解黃芩素得到黃芩素溶液，濃度范圍在1mg/mL～30mg/mL；?

2.將CO₂通入結晶釜設定壓力在7Mpa～16Mpa，溫度范圍在30℃～65℃；?

3.CO₂以及黃芩素丙酮溶液同時通過同軸噴嘴噴入高壓結晶釜，CO₂流速0.1L/min～30L/min，溶液流速在0.1mL/min～5.0mL/min；?

4.待溶液進樣結束，維持CO₂流量0.1L/min～30L/min，卸壓時間為0.5h～10h，以達到排除殘留溶劑的目的。?

作為優化，所述步驟1中所用的溶劑丙酮也可以用乙醇或者丙酮與二甲基亞砜的混溶劑替代(丙酮體積∶二甲基亞砜體積＝1∶0.01～5)。?

本發明方法制備黃芩素超細微粒的粒徑在0.5μm～5μm，產率達到85％以上，加工前微粒粒徑為10μm-20μm，處理前黃芩素難溶于水，處理后微粒呈薄片狀，藥物溶解性能得到明顯改善，加工前黃芩素原料顏色較深，加工后顏色較淺且較為蓬松。?

本發明制出的超細黃芩素微粒利于人體吸收，且具有工藝合理，操作方便，收率較高，溶劑殘留極低，有機溶劑以及CO₂可循環再利用，尤其適合熱敏性藥物微粒的制備。?

附圖說明

5.附圖1是使用本發明方法的設備流程圖。?

《附圖中序號說明》?

1：CO₂氣罐，2：低溫恒溫水浴，3：高壓泵，4：CO₂預熱裝置，5：結晶釜，6：同軸噴嘴，7：儲液槽，8：恒流泵，9：微調閥，10：溶劑回收裝置，11：轉子流量計6.附圖2是本發明超臨界流體增強溶液分散法制得的黃芩素超細微粒的SEM電鏡圖。?

具體實施方式

下面對本發明的實施方法進行詳細說明。所述方法在現有超臨界流體設備中按照如下步驟依次進行：?

1、配置黃芩素溶液：將一定量的黃芩素藥物加入相應溶劑中，配成濃度為1mg/mL～30mg/mL的溶液，溶劑使用丙酮、乙醇或者丙酮和二甲基亞砜共溶劑；?