[發(fā)明專利]應(yīng)用超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制備黃芩素超細(xì)微粒的工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410276186.3
• 申請(qǐng)日: 2014-06-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104069069B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王志祥;顏庭軒;顏亭轅;黃德春;程月
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;C07D311/30;A61P31/04;A61P31/12;A61P9/10;A61P7/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備黃芩素超細(xì)微粒的方法，具體地說(shuō)是應(yīng)用超臨界流體增強(qiáng)溶液擴(kuò)散技術(shù)(SEDS)制備黃芩素超細(xì)微粒，利用同軸噴嘴起到增強(qiáng)傳質(zhì)，提高霧化效果的作用。?

技術(shù)背景

超細(xì)微粒的制備方法有噴霧干燥法、抗溶劑法，氣流粉碎、研磨、冷凍干燥等，但這些方法存在有機(jī)溶劑殘留、粒徑分布不均勻，產(chǎn)品易失活等缺點(diǎn)，超臨界流體技術(shù)是近些年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)“環(huán)境友好”的藥物微粒制備技術(shù)，在國(guó)內(nèi)外受到廣泛的關(guān)注，超臨界流體技術(shù)包括超臨界流體結(jié)晶制備微粒技術(shù)、超臨界色譜技術(shù)、超臨界流體干燥技術(shù)等，其中超臨界流體結(jié)晶技術(shù)因其制備得到微粒粒徑可控制、粒度分布窄、無(wú)污染、生物成分不易失活等優(yōu)點(diǎn)，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。?

超臨界流體結(jié)晶制備微粒技術(shù)包括：超臨界流體快速膨脹法(rapid?expansion?of?supercritical?Solution，RESS)、超臨界抗溶劑法(gas?antisolvent?recrystallization，GAS)、超臨界抗溶劑壓縮沉淀法(precipitation?with?a?compressed?anti-solvent?method，PCA)、超臨界流體強(qiáng)化溶液分散法(solution?enhanced?dispersion?by?supercritical?fluids，SEDS)以及基于以上技術(shù)的改進(jìn)得到的新技術(shù)等。?

黃芩素是一種黃酮類化合物，是黃芩的主要有效成分之一。具有抗菌、抗病毒、抑制炎癥反應(yīng)、降低腦血管阻力，改善腦血循環(huán)、增加腦血流量及抗血小板凝集的作用。研究表明，黃芩素水溶解度較低，因此口服吸收差、生物利用度較低。通過(guò)降低黃芩素粒徑使之達(dá)到微米甚至納米級(jí)別，提高藥物水溶解度，有效增強(qiáng)其在胃腸中黏附作用，從而有利于藥物吸收以及提高生物利用度。傳統(tǒng)的黃芩素超細(xì)微細(xì)粒的制備方法避免不了有機(jī)溶劑殘留和粒徑分布不均勻等缺點(diǎn)。目前人們十分渴望出現(xiàn)一種方法能制備出粒徑更小、分布更均勻的黃芩素藥物，以提高藥物利用度，降低毒副作用。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于克服以上缺點(diǎn)，提供一種超臨界流體增強(qiáng)溶液擴(kuò)散技術(shù)(SEDS)制備黃芩素超細(xì)微粒的方法。?

所述方法，按照如下步驟依次進(jìn)行：?

1.使用丙酮溶解黃芩素得到黃芩素溶液，濃度范圍在1mg/mL～30mg/mL；?

2.將CO₂通入結(jié)晶釜設(shè)定壓力在7Mpa～16Mpa，溫度范圍在30℃～65℃；?

3.CO₂以及黃芩素丙酮溶液同時(shí)通過(guò)同軸噴嘴噴入高壓結(jié)晶釜，CO₂流速0.1L/min～30L/min，溶液流速在0.1mL/min～5.0mL/min；?

4.待溶液進(jìn)樣結(jié)束，維持CO₂流量0.1L/min～30L/min，卸壓時(shí)間為0.5h～10h，以達(dá)到排除殘留溶劑的目的。?

作為優(yōu)化，所述步驟1中所用的溶劑丙酮也可以用乙醇或者丙酮與二甲基亞砜的混溶劑替代(丙酮體積∶二甲基亞砜體積＝1∶0.01～5)。?

本發(fā)明方法制備黃芩素超細(xì)微粒的粒徑在0.5μm～5μm，產(chǎn)率達(dá)到85％以上，加工前微粒粒徑為10μm-20μm，處理前黃芩素難溶于水，處理后微粒呈薄片狀，藥物溶解性能得到明顯改善，加工前黃芩素原料顏色較深，加工后顏色較淺且較為蓬松。?

本發(fā)明制出的超細(xì)黃芩素微粒利于人體吸收，且具有工藝合理，操作方便，收率較高，溶劑殘留極低，有機(jī)溶劑以及CO₂可循環(huán)再利用，尤其適合熱敏性藥物微粒的制備。?

附圖說(shuō)明

5.附圖1是使用本發(fā)明方法的設(shè)備流程圖。?

《附圖中序號(hào)說(shuō)明》?

1：CO₂氣罐，2：低溫恒溫水浴，3：高壓泵，4：CO₂預(yù)熱裝置，5：結(jié)晶釜，6：同軸噴嘴，7：儲(chǔ)液槽，8：恒流泵，9：微調(diào)閥，10：溶劑回收裝置，11：轉(zhuǎn)子流量計(jì)6.附圖2是本發(fā)明超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制得的黃芩素超細(xì)微粒的SEM電鏡圖。?

具體實(shí)施方式

下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方法進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。所述方法在現(xiàn)有超臨界流體設(shè)備中按照如下步驟依次進(jìn)行：?

1、配置黃芩素溶液：將一定量的黃芩素藥物加入相應(yīng)溶劑中，配成濃度為1mg/mL～30mg/mL的溶液，溶劑使用丙酮、乙醇或者丙酮和二甲基亞砜共溶劑；?