[發(fā)明專利]一種3，3’-二吲哚甲烷的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410275714.3
• 申請(qǐng)日: 2014-06-19
• 公開（公告）號(hào): CN104016900A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡松林;蔡瑾;須輯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 羅田縣新普生藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/08
• 分類號(hào): C07D209/08
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明化學(xué)合成領(lǐng)域。尤其涉及一種3，3'-二吲哚甲烷的制備方法。

背景技術(shù)

3,3ˊ-二吲哚甲烷(DIM)為白色或呈白色結(jié)晶性粉末。溶于甲醇，乙酸乙酯，乙醚等有機(jī)溶劑,熔點(diǎn)168—170℃(CAS：1968—05—4)，它廣泛存在于天然產(chǎn)物(十字花科蔬菜，甘蘭等)中，具有一系列生物活性。在臨床醫(yī)學(xué)上可用來(lái)治療多種癌癥和腫瘤。Wattenberg和Lonb研究發(fā)現(xiàn)，它有阻斷DMBA誘發(fā)大鼠乳腺腫瘤的作用。美國(guó)的Michael?D.Farley發(fā)明的將其用以提高身體對(duì)抗艾滋病，病毒性和傳染性疾病及癌癥的免疫功能專利配方中，因此它將被作為新一代抗癌藥的成份，而得到廣泛應(yīng)用。

3,3ˊ-二吲哚甲烷的合成方法中有以吲哚和醛為主要原料的，以吲哚-3-甲醇為主要原料的，以吲哚和N-羥甲基丙烯酰胺為主要原料的，以吲哚和亞甲氨基乙腈為主要原料的，也有以吲哚和噁嗪(或噁唑烷)為主要原料的。

在以吲哚和醛為主要原料的方法中，有的操作條件苛刻，例如使用微波輻射等。因此本領(lǐng)域迫切需要提供一種可工業(yè)化推廣的有效的制備3,3’－二吲哚甲烷的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種新的3,3ˊ-二吲哚甲烷的制備方法。

本發(fā)明提供了一種3，3'-二吲哚甲烷的制備方法，所述方法包括步驟：

(1)將吲哚、甲醛和醇溶液混合，得到混合物1；

(2)將混合物1和米氏酸混合，得到3，3'-二吲哚甲烷。

在另一優(yōu)選例中，所述的醇選自甲醇或乙醇。

在另一優(yōu)選例中，以所述醇溶液的總體積計(jì)，其中醇的濃度為50-100％。

在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中吲哚摩爾和醇溶液體積比為1:200-400ml。

在另一優(yōu)選例中，以步驟(1)中吲哚的用量計(jì)，步驟(2)中米氏酸用量的摩爾百分比為2-5％。

在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中在30-50℃進(jìn)行混合。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中在15-50℃進(jìn)行混合。

在另一優(yōu)選例中，還包括將得到的3，3'-二吲哚甲烷進(jìn)行純化的步驟；所述純化是將得到的3，3'-二吲哚甲烷用乙酸乙酯和乙醇的混合溶液溶解后、抽濾、濾液靜置結(jié)晶。

據(jù)此，本發(fā)明提供了一種可工業(yè)化推廣的有效的制備3,3’－二吲哚甲烷的方法。

具體實(shí)施方式

發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)在有機(jī)相或有機(jī)溶劑的水溶液中以吲哚和甲醛為原料，以米氏酸為催化劑合成3,3ˊ-二吲哚甲烷可以不使用超聲波，并且獲得的產(chǎn)物質(zhì)量穩(wěn)定、收率高，是一條較適合工業(yè)化生產(chǎn)的獨(dú)特工藝路線。

具體地，本發(fā)明提供的3,3ˊ-二吲哚甲烷的制備方法包括步驟：

第一步，將吲哚、甲醛和醇溶液混合，得到混合物1；

第二步，將混合物1和米氏酸混合，靜置沉淀，離心得到3,3ˊ-二吲哚甲烷。

在上述方法中，吲哚的摩爾數(shù)和醇溶液的體積的比為1:200-400ml；較佳為1:300-400ml；最佳為1:350ml。

上述方法涉及的甲醛優(yōu)選使用工業(yè)級(jí)的甲醛，其濃度為37％。

在上述方法中，以第一步中吲哚的用量計(jì)，第二步中米氏酸用量的摩爾百分比為2-5％；較佳為2-3％；更佳為2.5％。

在上述方法中，以所述醇溶液的總體積計(jì)，其中醇的濃度為50-100％；較佳地為70-90％；最佳地為80％；所述的醇選自甲醇或乙醇；優(yōu)選甲醇。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，上述第一步中，所述混合在攪拌下進(jìn)行，較佳地，在攪拌的條件下加熱進(jìn)行混合，加熱溫度為30-50℃；更佳地為40-45℃。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，上述第二步中，混合物1和米氏酸的混合在攪拌下進(jìn)行，較佳地，在15-50℃進(jìn)行攪拌；更佳地在15-20℃下進(jìn)行；攪拌時(shí)間可以為6-15小時(shí)，較佳地為8-12小時(shí)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，第二步將混合物1和米氏酸混合，靜置沉淀，離心去除母液得到3,3ˊ-二吲哚甲烷粗品；第三步，將3,3ˊ-二吲哚甲烷粗品與乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑混合，溶解、抽濾后，將濾液靜置、沉淀完全，得到結(jié)晶。

本發(fā)明提供的上述方法不使用超聲波。

如本文所用，“米氏酸(Meldrum's?acid)”又稱丙二酸環(huán)(亞)異丙酯(2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮；2,2-二甲基-1,3-二惡唑烷-4,6-二酮；或麥?zhǔn)纤?，其CAS號(hào)為2033-24-1，分子式為C6H8O4，分子量為144.13。