[發明專利]一種可用于藥物緩釋殼聚糖微膠囊/淀粉復合膜的制備

在審

• 申請號: 201410275467.7
• 申請日: 2014-06-19
• 公開（公告）號: CN104013568A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 霍煒強;周曉華;張瑋欣;段冉冉;謝淦澂;王維
• 申請（專利權）人: 霍煒強
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/50;A61K47/36
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技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，特別涉及一種可用于藥物緩釋的殼聚糖微膠囊/淀粉復合膜的制備方法。

背景技術

藥物緩釋是指以高分子材料為載體對小分子藥物通過物理或化學方法進行吸附或包覆，在體內或體外以擴散、滲透等運輸方式，將藥物以預先設定的濃度和速度持續地進行釋放。相比于傳統的給藥模式，藥物緩釋具有顯著的優點，除提高藥物治療的準確性和可控性，還在一定程度上降低藥物可能產生的不良反應及毒副作用。

緩釋載體是藥物緩釋領域上的重要組成部分，也是對藥物緩釋行為起決定性的影響因素。在現階段的緩釋載體的研究中，合成高分子如聚乳酸、脲醛樹脂等，因其原材料價格低廉，制備簡易等特點已被廣泛應用于醫藥、農藥等緩釋制劑當中。但此類合成高分子往往是生物不相容，其中甚至還會參雜痕量引發劑等毒性物質以至產生細胞毒性，對人體或動物造成傷害。此類問題嚴重限制了藥物緩釋制劑的應用與前景。相反，天然高分子材料以其無毒、生物相容性優異等特點而漸漸備受關注，其中殼聚糖，淀粉等已成為藥物緩釋領域廣泛研究及應用的生物材料。

以殼聚糖為壁材制備的微膠囊，除了具有良好的生物相溶性、降解性及黏附性，其親水性能能夠延長載藥微膠囊在體內循環時間，有效地提高藥物生物利用度。因此，殼聚糖微膠囊用于裝載緩釋抗癌類、蛋白質類及基因類等藥物的研究越來越受到關注。但就實際應用的情況而言，殼聚糖緩釋壁材屬于單層膜結構，分子骨架疏松，在緩釋環境中容易產生溶脹以至藥物在初期階段被大量釋放，造成的突釋現象尤為嚴重。另一個普遍存在的問題是，因殼聚糖結構中缺乏溫敏或酸堿敏感基團，其微膠囊負載的藥物只能夠隨時間而被緩釋，而不能控制釋放。此類問題限制著殼聚糖微膠囊的在生物醫藥技術領域上的臨床應用與發展前景。

本發明首次利用殼聚糖微膠囊表層富含的氨基和羥基，通過其氫鍵的固定形式負載于淀粉膜上，制備出殼聚糖微膠囊/淀粉復合膜。經過微膠囊壁材和淀粉膜層復式包裹之后，藥物的突釋現象可得到有效抑制。通過控制緩釋體系中的酸堿度以調節淀粉復合膜中的氫鍵穩定性，以控制膜的溶脹和降解來調控藥物的緩釋行為，達到緩釋可控的效果。

發明內容

本發明目的在于提供一種可用于藥物裝載緩釋的殼聚糖微膠囊/淀粉復合膜的制備方法。

本發明殼聚糖微膠囊/淀粉復合膜可由以下技術方案制備得到，包括以下步驟：

(1)將水溶性藥物溶解于0.01g/ml殼聚糖-醋酸溶液中，壁材與藥物質量比為1～3:1，并在常溫下徹底攪拌形成均勻的水相。在轉速為1000rpm剪切下，于油相中逐滴滴加水相形成油包水乳液，之后加入交聯劑對微膠囊進行固化，最后過濾并干燥，制備得到殼聚糖載藥微膠囊。所述的油相由石油醚、液體石蠟和乳化劑司班80構成，交聯劑是濃度為25％的戊二醛。

(2)將復合塑化劑加入淀粉溶液中，加熱糊化。所述復合塑化劑由瓊脂粉和甘油組成。

(3)降低步驟(2)所制得的淀粉混合液的溫度后將步驟(1)所制得的載藥微膠囊加入至淀粉混合液中進行攪拌負載。混合液超聲后澆注成膜，恒溫干燥，制備得到殼聚糖微膠囊/淀粉復合膜。

本發明采用殼聚糖、淀粉、瓊脂粉天然多糖分子材料為基材，首先通過乳化交聯法制備出粒徑為1～10μm的載藥殼聚糖微膠囊，之后利用微膠囊其表面富含的氨基和羥基，于糊化階段中以氫鍵的形式固定在由淀粉分子鏈與瓊脂均相混合而成的網狀結構中，澆注混合制備得到殼聚糖微膠囊/淀粉復合膜。

本發明殼聚糖微膠囊/淀粉復合膜的藥物緩釋機理如下：

藥物釋放機理：在殼聚糖微膠囊負載于淀粉膜的時候，小量粘附在微膠囊表層上的藥物因攪拌而脫離并進入淀粉復合膜網絡結構中，因此在緩釋初期，會有小量藥物直接從淀粉復合膜上釋放。當淀粉復合膜溶脹充分后，殼聚糖微膠囊中的藥物開始進行緩釋。與自由移動的微膠囊在流動環境下的緩釋情況不同，因微膠囊固定于膜的網絡結構中，與緩釋體系的接觸面積大大減少，因此藥物可穩定地以較緩慢速率釋放與緩釋體系中。

可控緩釋機理：在酸性條件(pH＝3.5～5.5)下，淀粉復合膜中的氫鍵強度減少，穩定性下降以至復合膜發生降解。另一方面殼聚糖微膠囊中的氨基在酸性條件下會產生質子化，令自身微膠囊壁材的溶脹程度增加。此階段釋放速率快；在中性條件下(pH＝6.8～7.4)下，淀粉復合膜中的氫鍵穩定存在，微膠囊壁材溶脹正常，此階段釋放速率最慢。

與現代技術相比，本發明具有如下有益效果：