[發(fā)明專利]用于預(yù)防或治療胰島素抵抗性的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410273629.3
• 申請(qǐng)日: 2009-02-06
• 公開（公告）號(hào): CN104107417B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·達(dá)雷爾·諾伊弗;伊桑·J·安德森;黑茲爾·H·塞托
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 康奈爾大學(xué);東卡羅萊娜大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/06
• 分類號(hào): A61K38/06;A61K9/00;A61P5/50;A61P3/10;A61P3/04;A61P9/10;A61P13/12;A61P3/06;A61P9/12;A61P1/16
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11240
• 代理人: 張英,劉書芝

本發(fā)明是申請(qǐng)日2009年2月6日、標(biāo)題為“用于預(yù)防或治療胰島素抵抗性的方法”申請(qǐng)?zhí)?00980104457.4的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2008年2月7日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/026,882的優(yōu)先權(quán)，該文件通過引用全文結(jié)合在此。

政府權(quán)利

本發(fā)明是在NIH撥款DK073488和DK056112所給予的美國政府支持下作出的。美國政府在本發(fā)明中具有一定的權(quán)利。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及預(yù)防或者治療胰島素抵抗性的方法。具體地講，本發(fā)明涉及以有效量給予芳香族的陽離子肽類以預(yù)防或治療在哺乳動(dòng)物的骨骼肌組織中的胰島素抵抗性。

背景技術(shù)

在此提供了以下說明以幫助讀者的理解。所提供的信息或引用的文獻(xiàn)并非被承認(rèn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。

肥胖已經(jīng)成為一種全世界的流行病，其后果表現(xiàn)為在21世紀(jì)中面對(duì)人類健康的一種主要挑戰(zhàn)。骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性下降是與肥胖相關(guān)聯(lián)的一種早期的疾病，并且其持續(xù)對(duì)于II型糖尿病和心血管疾病是一種顯著的危險(xiǎn)因素。在骨骼肌中脂類的積聚一直與胰島素抵抗性的發(fā)展相關(guān)聯(lián)，這種胰島素抵抗性目前歸結(jié)于促炎性的脂類代謝物(如脂肪酰基-CoA、甘油二酯、和/或神經(jīng)酰胺)的產(chǎn)生和細(xì)胞內(nèi)積聚的適應(yīng)不良應(yīng)答；并且與拮抗胰島素信號(hào)的應(yīng)激敏感性絲氨酸/蘇氨酸激酶的激活相關(guān)聯(lián)。來自肥胖個(gè)體的骨骼肌特征還在于：通過代謝基因的表達(dá)降低、呼吸量減少、以及較小并且較少量的線粒體證明的線粒體功能的顯著降低，從而導(dǎo)致以下推測(cè)，即：由于獲得的或遺傳的線粒體不足使氧化脂肪的能力下降可能是在不同代謝情況中發(fā)展的脂類積聚和胰島素抵抗性的一種潛在原因。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明總體上涉及通過對(duì)需要它們的受試者給予治療學(xué)上有效量的芳香族的陽離子肽類以便治療或預(yù)防在骨骼肌組織中的胰島素抵抗性。在多個(gè)具體的實(shí)施方案中，這些芳香族的陽離子肽通過減少所發(fā)生的骨骼肌線粒體機(jī)能障礙和活性氧簇的過量產(chǎn)生來治療或者預(yù)防飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗性。

在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防在一種哺乳動(dòng)物受試者體內(nèi)的胰島素抵抗性以及相關(guān)并發(fā)癥的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物受試者給予一個(gè)治療學(xué)上有效量的一種芳香族的陽離子肽。在一些實(shí)施方案中，該芳香族的陽離子肽是一種肽，這種肽具有：

至少一個(gè)凈正電荷；

最少四個(gè)氨基酸；

最多約二十個(gè)氨基酸；

在該凈正電荷的最小數(shù)目(p_m)與氨基酸殘基總數(shù)(r)之間的一種關(guān)系，其中3p_m是小于或等于r+1的最大數(shù)目；以及在芳基的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(p_t)之間的一種關(guān)系，其中除了在a是1時(shí)2a是小于或等于p_t+1的最大數(shù)目，p_t還可以是1。在多個(gè)具體實(shí)施方案中，這種哺乳動(dòng)物受試者是人。

在一個(gè)實(shí)施方案中、2p_m是小于或等于r+1的最大數(shù)目，并且可以等于p_t。這種芳香族的陽離子肽可以是一種水溶性的肽，該肽具有最少兩個(gè)或者最少三個(gè)正電荷。

在一個(gè)實(shí)施方案中，這種肽包括一種或多種非自然發(fā)生的氨基酸，例如一種或多種D-氨基酸。在一些實(shí)施方案中，在C端的該氨基酸的C-端羧基是酰胺化的。在某些實(shí)施方案中，該肽具有最少四個(gè)氨基酸。該肽可以具有最大數(shù)約為6、最大數(shù)約為9、或最大數(shù)約為12個(gè)氨基酸。

在一些實(shí)施方案中，這種肽具有阿片樣物質(zhì)受體促效劑活性。在其他實(shí)施方案中，這種肽不具有阿片樣物質(zhì)受體促效劑活性。

在一個(gè)實(shí)施方案中，這種肽在N端包括一種酪氨酸或一種2′,6′-二甲基酪氨酸(Dmt)殘基。例如，這種肽可以具有化學(xué)式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH₂(SS-01)或2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH₂(SS-02)。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種肽在N端包括一種苯丙氨酸或一種2′,6′-二甲基苯丙氨酸殘基。例如，這種肽可以具有化學(xué)式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH₂(SS-20)或2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH₂。在一種具體的實(shí)施方案中，該芳香族的陽離子肽具有化學(xué)式：D-Arg-2′6′Dmt-Lys-Phe-NH₂(SS-31)。