[發明專利]一種化合物在制備抗流感病毒藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410273324.2
• 申請日: 2014-06-18
• 公開（公告）號: CN105193781B
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 陳吉龍;王松;池曉娟;劉宏偉
• 申請（專利權）人: 福建農林大學
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61P31/16
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種化合物在制備抗流感病毒藥物中的應用，特別涉及3-脫水-6-羥基蛇孢菌素A在制備抗流感病毒藥物中的應用。

背景技術

流感病毒按照病毒顆粒內核蛋白和基質蛋白抗原性的不同可分為甲、乙、丙三種類型。其中，甲型流感病毒又可根據其表面血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)抗原結構的不同分成很多亞型。至今發現不同的HA亞型有18種，其中H1和H3主要引起人類的大多數流感，H5、H7、H9偶爾也會造成人類的感染。NA亞型有11種，目前在人類中主要的亞型是N1、N2和N9。甲型流感病毒是引起人的季節性流感的主要影響因素，同時它也能感染包括家禽、豬、馬在內的多種動物。

流感不僅給人類和動物的健康帶來極大的威脅，同時也造成巨大的經濟損失及社會秩序的擾亂。季節性流感每年可引發300萬到500萬例重癥，導致25萬到50萬人死亡。當前對于流感病毒的主要防治措施是接種疫苗，但是疫苗本身具有一定的局限性：免疫接種率低，很難產生有效的群體免疫；對高危人群很難產生有效的免疫力；由于流感病毒RNA聚合酶缺少翻譯后校正機制，流感病毒易突變，所以在新突變的病毒快速流行的早期較難在短時間內生產出相應的疫苗。因此，抗流感藥物在流感的預防和治療中具有重要作用。

目前用于預防和治療流感的藥物有：

(1)M2離子通道抑制劑：金剛烷胺、金剛乙胺在M2離子通道抑制劑中具有代表性，它們以跨膜區(TM)的N端作為靶點，抑制病毒釋放基因組片段進入胞漿，但是現今大多數流感病毒對金剛烷胺均有耐藥性。2008-2009年，在美國幾乎所有的甲型流感病毒H3N2對金剛烷胺都具有耐藥性。目前金剛烷類藥物僅用于預測病毒在M2通道上的生命周期和確診后的治療，而且它們只對甲型流感病毒有效，對沒有M2蛋白的乙型流感病毒無作用。

(2)神經氨酸酶抑制劑：除M2離子通道抑制劑以外，近三十年來最流行的流感治療藥物為神經氨酸酶抑制劑。NA為四聚體結構，每個單體均有一個唾液酸結合口袋，組成口袋的氨基酸在所有A、B型流感中均保守。甲型流感病毒通過囊膜上的HA蛋白與宿主細胞表面的唾液酸受體結合。子代病毒從細胞釋放必須依賴神經氨酸酶活性催化唾液酸受體水解，這對病毒傳播和再感染至關重要。因此阻斷神經氨酸酶的特殊作用是治療流感的有效途徑。當前主要有兩種神經氨酸酶抑制劑用于臨床治療：奧司他韋(oseltamivir)和扎那米韋(zanamivir)。2008-2009年，在美國幾乎100％的季節性H1N1病毒對奧司他韋產生了抗藥性。而且對于有免疫力的患者預防性應用奧司他韋常導致耐藥性的產生，因此WHO不推薦將該藥用于預防。另外，有研究表明肺移植患者對奧司他韋更易產生耐藥性。

(3)其它藥物：除此之外，還有靶向流感病毒血凝素的抗病毒藥物、靶向流感病毒核蛋白的抗病毒藥物、靶向流感病毒RNA聚合酶的抗病毒藥物等。而且近年來人們也嘗試使用其他方法制備新型抗流感病毒藥物，如利巴韋林、抗體及最近研究較多的核酸藥物(比如siRNA、適體和miRNA等)。利巴韋林(Ribavirin)是鳥苷類似物，能間接抑制肌苷5-磷酸鹽脫氫酶活性降低細胞內GTP水平，也可直接抑制病毒基因組復制和轉錄，極少出現抗藥性。利巴韋林通過靜脈注射方式給藥，能夠快速清除病毒，但該藥可能會產生溶血性貧血，孕婦使用也可能會導致胎兒畸形，因此其臨床應用比較有限。另外Smee等在藍藻(Nostocellipsosporum)中發現一種抗病毒蛋白N(cyanovirin-N)能與病毒表面HA1上甘露寡糖結合，阻止病毒與宿主細胞表面受體結合，有效抑制H1N1病毒對小鼠和雪貂的感染。香港大學袁國勇課題組研究發現一種名為Nucleozin的小分子化合物，可阻止病毒核蛋白進入細胞核，從而抑制H1N1、H3N2和H5N1病毒的感染。

因此，研制新型抗流感病毒藥物仍然任務艱巨。

發明內容

本發明的目的是提供一種化合物在制備抗流感病毒藥物中的應用。

本發明所提供的應用具體為3-脫水-6-羥基蛇孢菌素A(3-anhydro-6-hydroxy-ophiobolin A)在制備抗流感藥物中的應用。

具體而言，本發明保護3-脫水-6-羥基蛇孢菌素A(3-anhydro-6-hydroxy-ophiobolin A)在如下如下(a)和/或(b)和/或(c)中的應用：

(a)制備抗流感病毒藥物；

(b)制備抑制流感病毒在細胞內復制的藥物；

(c)制備治療和/或預防流感的藥物。

本發明還提供了一種新的藥物。