[發(fā)明專利]NMDA受體拮抗劑的醫(yī)藥用途及其藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410272815.5
• 申請日: 2014-06-18
• 公開（公告）號: CN105327349A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發(fā)明（設計）人: 王培全;張磊;周夏君;李成海;包如迪;徐耀昌
• 申請（專利權）人: 上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61K9/06;A61K9/12;A61K9/14;A61P25/24;A61P25/28;A61P25/08;A61P25/04;A61P25/36
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體涉及一種NMDA受體拮抗劑的醫(yī)藥用途，以及包含NMDA受體拮抗劑的藥物組合物。

背景技術

抑郁癥是一種精神障礙性疾病，以顯著而持久的情緒低落為主要臨床特征，是情感障礙的主要類型。臨床可見情緒低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為；甚至發(fā)生木僵；部分病例有明顯的焦慮和運動性激越；嚴重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。每次發(fā)作持續(xù)至少2周以上、長者甚或數(shù)年，多數(shù)病例有反復發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。

全球約有1.2億人罹患抑郁癥。WHO預測至2020年抑郁是導致傷殘的主要原因。從2005年6月由中華醫(yī)學會精神病學分會主辦的亞洲精神科學高峰會(APNS)上獲悉：目前中國有超過2600萬人患有抑郁癥，但只有不到10％的患者接受了相關的藥物治療，抑郁癥帶給中國的總經(jīng)濟負擔達到622億元人民幣。

目前，主要通過藥物療法和非藥物療法兩種策略來治療抑郁癥。非藥物療法包括電磁療法、休克療法和心理療法等。藥物療法使用的藥物品種較多，主要分為三大類，5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)和三環(huán)類抗抑郁藥物。目前臨床上一線的抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI，代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI，代表藥物文拉法辛和度洛西汀)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA，代表藥物米氮平)等。傳統(tǒng)的三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑由于不良反應較大，應用明顯減少。這些藥物雖然具有一定的抗抑郁療效，但是還有巨大的空間有待改進。比如，這些藥物具有較多的毒副作用，如惡心、增加體重、失眠等；再如，只有少部分患者對其有反應，很多病人對這些藥反應差或產(chǎn)生耐受抵抗；另外，目前使用的這些抗抑郁藥物起效時間都比較慢，甚至增加自殺的風險。因此，市場急需開發(fā)安全、有效、而且起效快的抗抑郁藥物。

N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)是一類離子型谷氨酸受體，其功能主要參與發(fā)育過程中神經(jīng)回路的細化及觸發(fā)多種形式的突觸可塑性。在學習、記憶和情感調(diào)控過程中發(fā)揮重要生理作用。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，NMDAR參與了多種病理過程，包括中風導致的腦細胞死亡、神經(jīng)推行性疾病和精神分裂、抑郁等神經(jīng)/精神疾病。NMDA受體具有兩個調(diào)控位點：谷氨酸鹽(glutamate)和甘氨酸(glycine)調(diào)控位點。在體內(nèi)，NMDAR的活性受谷氨酸和甘氨酸同時調(diào)節(jié)。

越來越多的的證據(jù)顯示NMDARs調(diào)節(jié)劑(modulator)在抗抑郁癥方面顯示出巨大潛力。最主要和直接的證據(jù)來源于對氯胺酮(ketamine)也被稱為K粉的研究。氯胺酮是NMDA受體的通道抑制劑(channelblocker),最初是作為麻醉藥物在臨床上使用的。后來大量的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的氯胺酮具有快速抗抑郁的作用(服藥數(shù)小時后起效)，而且抗抑郁的作用能夠持續(xù)較長時間(1-3周)。氯胺酮快速長效的抗抑郁功能引起了大家廣泛的興趣和研究。但氯胺酮引起的副作用包括幻覺和精神分裂的癥狀以及成癮性限制了其在抑郁癥的應用。

GLYX-13是由四個氨基酸組成的小肽(結構式如下)，GLYX-13也具有快速持久的抗抑郁作用。與氯胺酮不同的是，GLYX-13與NMDA受體的甘氨酸位點結合，通過調(diào)節(jié)NMDA受體的活性起作用。另外，GLYX-13避免了像氯胺酮的嚴重毒副作用和使用上的管制。臨床前的研究提示，除抗抑郁外，GLYX-13還對其它神經(jīng)性疾病也具有輔助治療作用。這些疾病包括自閉癥、精神分裂癥、雙相情感障礙、焦慮和阿爾茲海默癥、神經(jīng)痛和戒毒等。由于GLYX-13在抗抑郁方面的優(yōu)越表現(xiàn)，2013年被評為神經(jīng)領域的10個頂級(TOP10)藥物之一,并于2014年被美國FDA推為快速開發(fā)通道藥物。