[發明專利]一種制備2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法

在審

• 申請號: 201410270906.5
• 申請日: 2014-06-12
• 公開（公告）號: CN104059010A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 陳勇必;張文靈
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種制備2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法。

發明背景

左乙拉西坦化學名為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由比利時UBC公司開發的，結構與吡拉西坦相關的第二代乙酰膽堿激動藥，主要用于治療局限性及繼發性全身性癲癇，左乙拉西坦是一種高效、毒副作用小的廣譜癲癇藥，它與多數抗癲癇藥相比，表現出較強的抗癲癇性能并可有效的控制癲癇的發作，該藥不僅治療指數很高，而且藥代動力學特征獨特，口服吸收快且安全，生物利用度高。

合成化學，2005年，第13卷，91-92頁報道了的左乙拉西坦的合成路線：即以α-吡咯烷酮為原料，以三乙基芐基氯化銨為相轉移催化劑，在氫化鈉的作用下生成鈉鹽，再與2-溴代丁酸甲酯反應生成2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯，然后水解拆分，氨化得到目標產物。

中國新藥雜志，2007年，16(11)，860-864頁報道α-吡咯烷酮在甲醇鈉的作用下反應首先生成鈉鹽，然后與2-溴代丁酸甲酯反應得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯，收率71.5％。

CN101445476A報道α-吡咯烷酮在叔丁醇鈉的作用下首先生成鈉鹽，然后再與2-溴代丁酸甲酯進行親核取代反應，收率為88％。

CN102617436A報道了α-吡咯烷酮在乙醇鈉的作用下首先生成鈉鹽，然后再與2-溴代丁酸乙酯進行反應得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸乙酯，收率92％。

總之，在合成2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸乙酯的過程，現有技術均采用了易燃易爆且腐蝕性強的鈉氫或烷基醇鈉等有機強堿，生產操作上安全性不足。

發明內容

本發明提供一種制備式(I)所示的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法，包含以下步驟：使無機堿與式(II)所示的α-吡咯烷酮在有機溶劑中進行反應，然后再與式(III)所示的2-溴代丁酸酯反應得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯：

上述式(I)化合物和式(II)化合物中，R為甲基或乙基。

本發明的技術方案所用無機堿優選為氫氧化鉀粉末或者氫氧化鈉粉末；無機堿與α-吡咯烷酮的摩爾比優選為1.1～3.0。

本發明的技術方案所使用的有機溶劑選自甲苯，THF或DMF；有溶劑量與α-吡咯烷酮的用量比例優選為5.0～12.0ml/g。

本發明的技術方案所用的2-溴代丁酸酯與α-吡咯烷酮的摩爾比優選為1.4～3.2。

本發明提供的制備2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法，使用無機堿尤其是氫氧化鈉粉末或氫氧化鉀粉末代替現有技術的鈉氫或烷基醇鈉等有機強堿，成本降低，安全性提高并且收率相當，因此工業上應用前景較好。

具體實施方式

實施例1

200mL甲苯，加入氫氧化鈉粉末21g，升溫至60～70℃，攪拌2.5h，降溫至30～50℃加入50mL甲苯與40g的吡咯烷酮混合液，N₂保護下滴加，30～50℃攪拌2.5h，升溫至60～80℃，滴加2-溴代丁酸乙酯128g，3～4小時滴加完畢，控制溫度在60～80℃，滴加結束，保溫60～80℃攪拌4h，反應結束后降溫至0～5℃，保溫析晶3小時，過濾，烘干，測純度為98.7％，收率為88.7％。

實施例2

200mL四氫呋喃，加入氫氧化鉀粉末33g，升溫至60～70℃，攪拌2.5h，降溫至30～50℃加入50mL四氫呋喃與25g的吡咯烷酮混合液，N2保護下滴加，30～50℃攪拌2.5h，升溫至60～80℃，滴加2-溴代丁酸甲酯83g，3～4小時滴加完畢，控制溫度在60～80℃，滴加結束，保溫60～80℃攪拌4h，反應結束后降溫至0～5℃，保溫析晶3小時，過濾，烘干，測純度為99.1％，收率為87.3％。

實施例3

200mL DMF，加入氫氧化鈉粉末35g，升溫至60～70℃，攪拌2.5h，降溫至30～50℃加入50mL DMF與35g的吡咯烷酮混合液，N₂保護下滴加，30～50℃攪拌2.5h，升溫至60～80℃，滴加2-溴代丁酸乙酯153g，3～4小時滴加完畢，控制溫度在60～80℃，滴加結束，保溫60～80℃攪拌4h，反應結束后降溫至0～5℃，保溫析晶3小時，過濾，烘干，測純度為98.1％，收率為85.4％。

實施例4