[發(fā)明專利]7-甲基-3-香葉基黃酮和7-甲基-3-異戊烯基黃酮及其制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410269532.5
• 申請(qǐng)日: 2014-06-17
• 公開（公告）號(hào): CN104016957A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃初升;湯家澤;劉紅星;孫卓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣西師范學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D311/30
• 分類號(hào): C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00;A61P1/16;A61P15/00
• 代理公司: 廣西南寧公平專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 45104
• 代理人: 楊立華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于黃酮類化合物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及7-甲基-3-香葉基黃酮和7-甲基-3-異戊烯基黃酮及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是對(duì)人類健康和生活質(zhì)量危險(xiǎn)最大的疾病之一，因而尋找高效、高選擇性和副作用小的抗癌藥物是藥物研發(fā)的主要方向。黃酮類化合物、特別是3-烴基黃酮類化合物具有良好的抗癌活性而被廣受關(guān)注。

美國(guó)學(xué)者M(jìn)cLean等人2008年研究報(bào)道了一種A環(huán)7位為甲基取代的黃酮化合物Aminoflavone具有廣譜的抗腫瘤活性，并作為一種新型的抗腫瘤藥物進(jìn)入I期臨床階段的CYP1A1靶向藥物研究。美國(guó)學(xué)者Chandramouli等人2012年報(bào)道合成了一系列A環(huán)7位為甲基的黃酮類化合物，對(duì)HT22細(xì)胞進(jìn)行活性測(cè)試均表現(xiàn)出很好的活性，其中化合物3，-羥基-4，-甲氧基-6,7-二甲基黃酮對(duì)HT22細(xì)胞的活性EC₅₀值達(dá)到0.03μM。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供7-甲基-3-香葉基黃酮和7-甲基-3-異戊烯基黃酮及其制備方法和應(yīng)用，具體是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香葉基黃酮和5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-異戊烯基黃酮的全合成方法以及在制備治療宮頸癌和肝癌藥物中的應(yīng)用。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

7-甲基-3-香葉基黃酮，該化合物是具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

上述7-甲基-3-香葉基黃酮是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香葉基黃酮。

7-甲基-3-異戊烯基黃酮，該化合物是具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

上述7-甲基-3-異戊烯基黃酮是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-異戊烯基黃酮。

上述任一化合物的制備方法，從3,5-二羥基甲苯出發(fā)，經(jīng)過(guò)乙酰化，重排，甲基化，2,4-二甲氧基苯甲酰氯酰化，Baker-Venkataraman重排，香葉基或異戊烯基化，關(guān)環(huán)而成。

上述任一化合物在制備抗宮頸癌藥物中的應(yīng)用。

上述任一化合物在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用。

在現(xiàn)有A環(huán)7位為甲基取代的黃酮化合物的基礎(chǔ)上，發(fā)明人結(jié)合自身長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)黃酮母核3-位為香葉基或異戊烯基取代的黃酮類化合物及其類似物的構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)、合成和抗癌活性的研究成果，以天然產(chǎn)物5,7,2，,4，-四羥基-3-香葉基或異戊烯基黃酮為母體結(jié)構(gòu)，成功合成制備了5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香葉基黃酮和5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-異戊烯基黃酮化合物。體外癌細(xì)胞抑制活性試驗(yàn)表明，本發(fā)明的化合物對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞、肝癌細(xì)胞株7721細(xì)胞和7404細(xì)胞具有明顯的生長(zhǎng)抑制作用，可用作治療宮頸癌、肝癌的候選藥物。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香葉基黃酮(化合物a5)和5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-異戊烯基黃酮(化合物b5)的制備方法工藝流程圖。

圖2是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香葉基黃酮對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞、肝癌細(xì)胞株7721細(xì)胞和7404細(xì)胞的抑制率對(duì)藥物濃度圖，圖中：1Hela，2SMMC7721，3BEL7404。

圖3是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-異戊烯基黃酮對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞、肝癌細(xì)胞株7721細(xì)胞和7404細(xì)胞的抑制率對(duì)藥物濃度圖，圖中：1Hela，2SMMC7721，3BEL7404。具體實(shí)施方式

圖1顯示了本發(fā)明5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香葉基黃酮和5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-異戊烯基黃酮的制備方法工藝流程，以下結(jié)合實(shí)例對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1?5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香葉基黃酮的制備

<1>中間產(chǎn)物(2)的制備

將1.66g化合物(1)溶于15ml丙酮中，于56℃油浴下加入1.5g碳酸鉀回流攪拌10min，用注射器滴加0.75ml碘甲烷回流反應(yīng)6h。蒸干丙酮，倒入稀鹽酸中和碳酸鉀，乙酸乙酯萃取，然后依次水洗，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析石油醚得到1.56g黃綠色產(chǎn)物(2)，產(chǎn)率87％。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR,NMR和MS分析確定。

<2>中間產(chǎn)物(3)的制備