[發明專利]溴化烯炔類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410268413.8
• 申請日: 2011-06-29
• 公開（公告）號: CN104069094A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 王賀瑤;郭躍偉;王婷;蔡由生;孫鵬
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/201
• 分類號: A61K31/201;A61K31/231;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/06;A61P1/16
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;李海明

本申請為申請日為2011年6月29日，申請號為201110180360.0，發明名稱為“溴化烯炔類化合物及其制備方法和用途”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類溴化烯炔類化合物及其制備方法和用途。該類化合物對胰脂肪酶具有明顯的抑制活性，可作為一類研制新的預防或治療肥胖癥及相關代謝性疾病藥物的先導化合物，也可用于制備治療臨床常見多發的肥胖癥及與其相關的代謝性疾病的藥物。

背景技術

在近20年中，全世界尤其是發達國家人群中肥胖的發病率日益升高。肥胖發生的原因有多方面，如遺傳因素、環境因素、飲食習慣等，其中高脂飲食是導致肥胖的重要原因。由于經濟的發展和生活水平的提高，運動不足和攝食能量相對過剩逐漸成為現代人生活方式中的主要問題，代步工具的發達等導致現代人的能量消耗減少，而人類背離傳統飲食模式的速度越來越快，新的飲食模式和西方化的食物特點是具有高飽和脂肪含量和較低纖維含量，以致食品能量密度過大。這導致了眾多現代人能量攝入過多，且能量攝入遠超過能量消耗。過剩的能量作為脂肪主要貯存在脂肪組織中，其次沉積于肝臟、骨骼肌等其它組織，導致脂肪組織分泌過多脂肪細胞因子，直接或間接地引起肥胖以及肥胖相關疾病的發生，比如糖尿病、癌癥、心臟病、高脂血癥和脂肪肝等。

如何合理有效地解決肥胖給人類健康帶來的影響是醫藥界面臨的重要研究課題。治療肥胖癥的藥理方法集中于開發增加能量消耗的藥物或減少能量攝取的藥物。而減少能量攝取的主要方法就是減少身體消化和吸收食品，尤其是脂肪。胰脂肪酶是腸道中脂肪消化吸收所必需的酶。食物中的脂肪在胰脂肪酶作用下被水解為單酰甘油和游離脂肪酸后，在腸道被吸收，然后在體內重新合成脂肪，造成脂肪堆積，最終可導致肥胖以及相伴的高脂血癥、糖尿病等代謝性疾病的發生。應用脂肪酶抑制劑可有效抑制腸道中脂肪酶對脂肪的分解催化作用，達到減少脂肪吸收、控制和治療肥胖的目的。因而開發和應用有效的脂肪酶抑制劑受到人們的關注。目前用于治療肥胖的脂肪酶抑制劑主要來源于植物提取物和化學合成。從植物中提取抑制脂肪酶活性成分的報道較多，但效果并不充分，即使某植物的提取物有效果，但其中的活性成分以及其量也并不確定。目前市場暢銷的脂肪酶抑制劑是賽尼可，賽尼可具有活性強，穩定性好等特點，但是其存在著包括難以控制的腸道癥狀、油便和嘔吐腹漲等缺點。因此尋找新的胰脂肪酶抑制劑對治療肥胖、糖尿病等代謝性疾病具有重要的意義。

在開發利用我國的海洋生物資源，從中尋找具有生物活性及藥用前景的海洋天然產物的過程中，我們發現，中國廣西潿洲島海綿(Xestospongia?testudinaria)的乙醚粗提物在體外篩選實驗中對胰脂肪酶具有明顯的抑制活性。進一步的生物活性跟蹤研究，導致了一種溴化烯炔類化合物的發現。體外胰脂肪酶抑制活性篩選實驗表明，溴化烯炔類化合物對胰脂肪酶具有顯著的抑制作用，體內試驗表明其具有明顯的抑制脂肪吸收、降低血清甘油三酯水平的作用。經文獻檢索，未見該類化合物在此方面的生物活性研究報道。

發明內容

因此，本發明的目的在于提供一種溴化烯炔類化合物及其藥物學上可接受的鹽。

本發明的另一目的是提供上述溴化烯炔類化合物的制備方法。

本發明的另一目的是提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據本發明的溴化烯炔類化合物和/或其藥物學上可接受的鹽，以及任選的藥用輔料。

本發明的另一目的是提供本發明的溴化烯炔類化合物和/或其藥物學上可接受的鹽作為胰脂肪酶抑制劑的用途。

本發明的又一目的是提供一種預防或治療肥胖癥及相關代謝性疾病的方法，該方法包括給予患有上述疾病的患者服用治療有效量的根據本發明的溴化烯炔類化合物和/或其藥物學上可接受的鹽。

本發明的再一目的是提供上述溴化烯炔類化合物和/或其藥物學上可接受的鹽在制備用于預防或治療肥胖癥及相關代謝性疾病的藥物中的應用或作為用于預防或治療肥胖癥及相關代謝性疾病的藥物的先導化合物的應用。

本發明的溴化烯炔類化合物具有如下的化學結構通式：

其中，

X為OR₁或NR₂R₃；

其中，

R₁、R₂和R₃各自獨立地選自氫，C1～C6烷基，和用鹵素、羥基或苯基取代的C1～C6烷基；優選選自氫、C1～C4烷基和用鹵素、羥基或苯基取代的C1～C4烷基；更優選為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或芐基。