[發(fā)明專利]己酸孕酮的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410267519.6
• 申請(qǐng)日: 2014-06-16
• 公開（公告）號(hào): CN104017041A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孔磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇遠(yuǎn)大信誼藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07J7/00
• 分類號(hào): C07J7/00;C07J1/00
• 代理公司: 北京商專永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11400
• 代理人: 高之波;邢若蘭

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種己酸孕酮的合成方法。

背景技術(shù)

己酸孕酮,又名長(zhǎng)效黃體酮、己酸羥孕酮、羥孕酮己酸酯等。是一種重要的激素類藥物，主要用于防治流產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、慢性前列腺肥大癥等。現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外公司都是采用經(jīng)典的合成路線：以17α-羥基黃體酮和己酸酐反應(yīng)，經(jīng)過酯化得到雙酯化物，再經(jīng)過醇解反應(yīng)得到己酸孕酮粗品，將得到的粗品再用乙醇精制得到己酸孕酮精品。其合成路線為：第一步采用17α-羥基黃體酮與正己酸酐反應(yīng)，在對(duì)甲苯磺酸的催化作用下得到雙酯化物；第二步采用乙醇作溶劑，在鹽酸的催化作用下將雙酯化物醇解得到己酸孕酮粗品；第三步將己酸孕酮粗品在乙醇溶液中用活性炭脫色得到己酸孕酮精品。

所述生產(chǎn)工藝中的粗品的收率為120％，精制收率為80％，總收率為96％，但是在生產(chǎn)粗品的過程中使用了價(jià)格較高的己酸酐，使得生產(chǎn)成本較高。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種己酸孕酮的合成方法。該方法使用的甲苯，乙醇等溶劑都比較容易回收再利用，減少了化學(xué)污染物的處理成本，反應(yīng)過程中避免了價(jià)格高昂的正己酸酐的使用，輔料成本和回收成本大大減少。合成路線中，己酸孕酮粗品的收率115-120％，精制的收率為80％，總收率達(dá)到95％，雖然相比傳統(tǒng)工藝收率沒有提高，但是減少了貴重輔料的應(yīng)用，顯著提高了經(jīng)濟(jì)效益。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種己酸孕酮的合成方法,包括下述步驟：

步驟一、以17α-羥基黃體酮為原料，與正己酸在吡啶和對(duì)甲苯磺酸的催化作用下經(jīng)酯化反應(yīng)得到酯化物的混合物，反應(yīng)式如下

步驟二、以步驟一中所述的酯化物的混合物，在酸的催化作用下醇解得到己酸孕酮粗品，反應(yīng)式如下:

步驟一得到含己酸孕酮的酯化物的混合物，步驟二使酯化物的混合物，在酸的催化作用下醇解得到己酸孕酮粗品。本發(fā)明的反應(yīng)過程中避免了價(jià)格昂貴的酯化劑正己酸酐的使用，輔料成本和回收成本大大減少。

在一些實(shí)施方式中，己酸孕酮的合成方法，其特征在于，步驟一中的酯化反應(yīng)采用的溶劑為甲苯或者芳香烴溶劑，步驟二中醇解反應(yīng)使用甲醇或者乙醇，步驟二中的催化劑為鹽酸或者硫酸。本發(fā)明合成方法中使用的甲苯、乙醇等溶劑都比較容易再利用，減少了化學(xué)污染物的處理成本。

在一些實(shí)施方式中，步驟一中酯化反應(yīng)過程中17α-羥基黃體酮與正己酸質(zhì)量體積比為1：2～3；步驟一中酯化反應(yīng)過程中17α-羥基黃體酮與吡啶質(zhì)量體積比為1：0.8～1.5；步驟一中酯化反應(yīng)過程中17α-羥基黃體酮與對(duì)甲苯磺酸質(zhì)量比為1:0.08～0.2。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例?1

17α-羥基黃體酮20g，正己酸40ml，吡啶16ml，對(duì)甲苯磺酸1.6g,甲苯300ml，投入500ml三口燒瓶中，升溫至110～120℃之間反應(yīng)3小時(shí)，取樣TLC監(jiān)控反應(yīng)。該反應(yīng)如下：

17α-羥基黃體酮反應(yīng)完全后作濃縮處理，作濃縮處理方法為減壓濃縮出甲苯、吡啶和未反應(yīng)完的正己酸。

濃縮結(jié)束后在三口燒瓶中加入100ml乙醇，3ml濃鹽酸，升溫回流，醇解2小時(shí)，取樣TLC監(jiān)控反應(yīng)，雙酯完全水解變成己酸孕酮后停止反應(yīng)。該反應(yīng)如下：

冷卻至5℃以下，過濾，烘干得己酸孕酮粗品24g，粗品收率為120％。己酸孕酮粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品19.8g，己酸孕酮精品相對(duì)于己酸孕酮粗品的收率為82.5％，總收率為99.0％。

實(shí)施例?2

17α-羥基黃體酮20g，正己酸50ml，吡啶30ml，對(duì)甲苯磺酸3g,甲苯300ml，投入500ml三口燒瓶中，升溫至110～120℃之間反應(yīng)3小時(shí)，取樣TLC監(jiān)控反應(yīng)。17α-羥基黃體酮反應(yīng)完全后作濃縮處理，作濃縮處理方法為減壓濃縮出甲苯、吡啶和未反應(yīng)完的正己酸。

濃縮結(jié)束后在三口燒瓶中加入100ml乙醇，5ml濃鹽酸，升溫回流，醇解1小時(shí)，取樣TLC監(jiān)控反應(yīng)，雙酯完全水解變成己酸孕酮后停止反應(yīng)。冷卻至5℃以下，過濾，烘干得己酸孕酮粗品23.5g，粗品收率為117.5％。己酸孕酮粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品19.2g，己酸孕酮精品相對(duì)于己酸孕酮粗品的收率為81.7％，總收率為96.0％。

實(shí)施例?3