[發明專利]FBXO31基因及其相關產物在制備胃癌治療藥物中的應用

無效

• 申請號: 201410266899.1
• 申請日: 2014-06-16
• 公開（公告）號: CN104013975A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 劉志方;張新潮;徐霞;孔葉;鄒水燕
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K39/395;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 朱家富

技術領域

本發明涉及FBXO31基因及其相關產物在制備胃癌治療藥物中的應用，屬于生物工程技術領域。

背景技術

胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位居腫瘤相關死亡的第二位。根據2008年的統計數據，胃癌發生率占癌癥總發生率的8％，而胃癌死亡率占癌癥相關死亡的10％。東亞是胃癌發病率最高的區域，特別是中國。由于在胃癌的早期階段很難以被診斷，導致大多數患者在發現時就到了晚期或轉移性階段。利用傳統的手術治療，化療或放療在改善胃癌患者的生存率方面沒有太大的意義。因此，關鍵是尋找新的診斷或預后標志物和治療靶標，以提高胃癌患者的存活率。

FBXO31屬于F-box家族，含有F-box結構域的蛋白質參與Skp1-Cullin-F-box(SCF)E3泛素連接酶復合體的組成，介導泛素-蛋白酶體依賴的降解途徑，進而調控細胞內的信號轉導，細胞周期進程，中心體的穩定性等。根據除F-box結構域之外的其他結構域的組成可將F-box蛋白被分為三大家族。FBXW含有WD40重復序列；FBXL含有富含亮氨酸重復序列和FBXO包含其他領域。FBXO31屬于FBXO組。

FBXO31位于染色體16q24.3，在神經元的發育，DNA損傷修復反應和腫瘤發生等過程中起到了至關重要的作用。FBXO31最初被認為是一種候選抑癌基因，研究發現FBXO31在乳腺癌中表達水平顯著降低，在乳腺癌細胞中過表達FBXO31后可抑制細胞的克隆形成及細胞增殖，誘導細胞衰老和G1期細胞周期阻滯。此外，與正常肝組織相比，FBXO31在肝癌中的表達水平也顯著降低，但在食管鱗狀細胞癌(鱗癌)中FBXO31卻得到相反的結果。KOGO等人表明，FBXO31表達水平越高，腫瘤的侵襲能力越強、臨床分期級別越高，愈后越差。從這些結果來看，FBXO31在腫瘤發生發展中的作用還存在爭議。目前還不清楚FBXO31在胃癌中的表達水平和功能如何，以及它在胃癌中是如何被調控。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供FBXO31基因及其相關產物在制備胃癌治療藥物中的應用。

本發明技術方案如下：

FBXO31基因及其相關產物在制備胃癌治療藥物中的應用，所述的FBXO31基因相關產物為FBXO31基因的剪切體、FBXO31基因的反義寡核苷酸、FBXO31基因的mRNA、FBXO31基因編碼的蛋白、FBXO31基因編碼的蛋白的抗體、FBXO31基因的小干擾RNA或靶向FBXO31基因的小分子RNA的抑制物中的一種或兩種以上的組合。

根據本發明優選的，所述的靶向FBXO31基因的小分子RNA的抑制物為靶向FBXO31基因的miR-20a和miR-17的抑制物；miR-20a的抑制物核苷酸序列如SEQ?ID?NO.1所示，miR-17的抑制物核苷酸序列如SEQ?ID?NO.2所示。

根據本發明優選的，上述miR-20a抑制物和miR-17的抑制物作為治療胃癌藥物的有效成分。

根據本發明優選的，所述的miR-20a抑制物和miR-17的抑制物是人工合成的。

根據本發明優選的，FBXO31基因的小干擾RNA的核苷酸序列如SEQ?ID?NO.3和SEQ?ID?NO.4所示。

根據本發明優選的，所述的FBXO31基因編碼的蛋白的抗體是針對的氨基酸序列為SEQ?ID?NO.5所示的肽段。

根據本發明優選的，所述的FBXO31基因的蛋白是天然分離得到的或人工合成的。

根據本發明優選的，所述的FBXO31基因的mRNA是天然分離得到的或人工合成的。

有益效果

本發明首次發現了FBXO31表達在胃癌組織中顯著降低，該現象與胃癌進展密切相關，并找到了調控FBXO31基因表達的小分子RNA?miR-20a和miR-17，發現調控FBXO31基因表達的小分子miR-20a和miR-17的抑制引起FBXO31在胃癌中的表達升高，從而提供了一種治療胃癌的新思路，為研發胃癌治療藥物提供了新途徑。

附圖說明

圖1FBXO31基因在胃癌組織中的表達水平的檢測結果；

圖1A為用RT-PCR方法檢測胃癌標本中FBXO31的mRNA水平的結果圖；

圖中：N：癌旁正常組織，T：胃癌組織，β2-M：內參。

圖1B為用qRT-PCR的方法檢測53對胃癌標本中FBXO31的mRNA表達水平的統計圖；