[發明專利]一類酰胺側鏈含1,2,3-三唑的萘酰亞胺衍生物的合成及其應用

有效

• 申請號: 201410264602.8
• 申請日: 2014-06-13
• 公開（公告）號: CN104059053A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 李曉蓮;于汀汀;張英利;馬黎明;孟揚;陳思宇
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D401/14;A61K31/473;A61K31/5377;A61K31/541;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 趙淑梅;李馨

技術領域

本發明涉及一類酰胺側鏈含1,2,3-三唑的萘酰亞胺衍生物的合成及其應用，屬于有機合成領域。

背景技術

對DNA嵌入劑是化學和醫藥、分子生物學交叉學科的研究熱點。嵌入劑嵌插到DNA的堿基對中，改變其構象，導致DNA鏈解旋變長，進而限制其復制表現出抗腫瘤活性。萘酰亞胺衍生物作抗腫瘤藥物已有很大研究進展，如著名的萘酰亞胺類先導藥物Amonafide和Mitonafide，已進入臨床試驗。但它們在臨床試驗中表現出引起骨髓抑制、嘔吐、皮疹等副作用，因此設計合成新型有效的DNA靶向藥物有重要的應用價值。此外，三唑衍生物被廣泛應用于抗菌抗癌等領域，可以用作芳香化酶抑制劑、血管生成抑制劑、酶抑制劑等發揮抗癌作用。將三唑藥效團引入到萘酰亞胺母體的側鏈中，將有助于研發新型高效低毒的抗癌藥物。

發明內容

本發明的目的是在萘酰亞胺的酰胺側鏈上引入有抗癌活性的三唑藥效團，以改善分子的生物學活性，從而提高抗腫瘤性能。

本發明所述的酰胺側鏈含1,2,3-三唑的萘酰亞胺衍生物，是在萘酰亞胺母體的酰胺側鏈上引入三唑藥效團，設計的藥物分子以萘酐為母體經過酰胺化，溴代，疊氮化，并環等步驟，合成了對體外腫瘤細胞生長有抑制力的一類含三唑的萘酰亞胺衍生物。

本發明提供了一類酰胺側鏈含1,2,3-三唑的萘酰亞胺衍生物，其特征在于：所述衍生物具有通式A結構的化合物：

通式A中：

R為嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯烷基、甲基哌嗪基或哌嗪基。

本發明的另一目的是提供上述酰胺側鏈含1,2,3-三唑的萘酰亞胺衍生物的制備方法，所述制備方法以萘酐為原料，經過與丙醇胺酰胺化，再通過三溴化磷取代羥基，然后將溴疊氮化，最后與連有環狀胺的胺基丙炔反應制得；

所述環狀胺為嗎啉、硫嗎啉、六氫吡啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪或哌嗪。

其反應式如下：

對照上述反應式，具體的制備方法為：以萘酐(a)為起始原料，與丙醇胺在乙醇中反應得式化合物(b)；由式化合物(b)與PBr₃在乙酸乙酯中反應得中間體(c)；式化合物(c)與NaN₃在DMF中反應得到式化合物(d)；式化合物與對應環狀胺基丙炔反應得到目標產物E。

本發明的又一目的是提供上述酰胺側鏈含1,2,3-三唑的萘酰亞胺衍生物在抑制腫瘤細胞藥物中的應用。

本發明所述的腫瘤細胞優選為乳腺癌MCF-7細胞、人宮頸癌Hela細胞或肝癌SMMC-7721細胞。

本發明所述酰胺側鏈含1,2,3-三唑的萘酰亞胺衍生物，用四氮唑鹽還原法對乳腺癌MCF-7細胞、人宮頸癌Hela細胞和肝癌SMMC-7721細胞進行體外抑制腫瘤細胞生長活性的測定，結果表明，該類化合物對乳腺癌、宮頸癌、肝癌等多種癌細胞具有抑制生長的效果。

用四氮唑鹽還原法對乳腺癌MCF-7細胞、人宮頸癌Hela細胞和肝癌SMMC-7721細胞以2000～3000個/孔接種于96孔培養板內，培養12h后加入梯度濃度藥液100μL/孔，對每個腫瘤細胞株，設置6個復孔，另設無細胞調零孔、如果藥物有顏色要做相應藥物濃度無細胞調零孔；腫瘤細胞在37℃、5％CO₂條件下培養48h后，加5mg/mL的MTT液繼續培養4h后，加入二甲基亞砜(Dimethyl sulfoxide或DMSO)溶解結晶，然后用酶標儀測OD₅₇₀值，利用寇式改良法計算被測物對癌細胞生長的IC₅₀值。

具體實施方式

下述非限制性實施例可以使本領域的普通技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

實施例1

N-[3’-(4-嗎啉甲基-[1,2,3]-三唑)-丙基]-1,8-萘酰亞胺(E1)的合成

①在50mL雙口瓶中，加入1.98g萘酐和30mL乙醇，攪拌均勻后加入0.92mL正丙醇胺，回流反應2h，靜置后倒入冷水中，抽濾、用水洗滌、干燥，得化合物b白色固體2.23g，產率87％。

②在25mL雙口瓶中，加入0.51g化合物b和5mL乙酸乙酯，室溫攪拌均勻，將380μL PBr₃緩慢滴入反應體系，回流反應3h，蒸發得到固體，固體用水洗滌、干燥，得化合物c淺黃色固體0.50g，產率79％。