[發(fā)明專利]二氯二茂鈦與氨基酚類配體協(xié)同催化制備β-氨基羰基化合物的方法

有效

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• 申請日: 2014-06-12
• 公開（公告）號: CN104045573A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發(fā)明（設計）人: 高子偉;陳純;朱序陽;張國防;張偉強;孫華明
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/16;C07C225/18
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

技術領域

本發(fā)明具體涉及一種二氯二茂鈦與氨基酚類配體協(xié)同催化制備β-氨基羰基化合物的方法。

背景技術

β-氨基羰基化合物是合成藥物及天然產物(β-氨基醇、β-氨基酸、β-內酰胺等)的關鍵中間體，在有機合成中有著廣泛用途。而Mannich反應是制備β-氨基羰基化合物的傳統(tǒng)方法之一。從環(huán)境保護、節(jié)能和原子經濟性的角度，用未經活化的醛、胺和酮直接高效選擇性構建β-氨基羰基化合物頗具吸引力。目前芳香酮作為反應物的Mannich反應已經得到了很好的發(fā)展，無論是有機催化劑還是金屬催化劑都已經獲得了很好的反應效果。但是以脂肪酮，特別是丙酮作為底物時，Mannich反應卻很難實現(xiàn)高產率。

早期使用氨基酸類的催化劑來催化丙酮參與的Mannich反應時，反應48小時也僅能實現(xiàn)60％左右的產率。隨后的金屬催化劑，例如Yb(OPf)₃和有機鉍金屬催化劑催化的Mannich反應，雖然減緩了反應時間，但產率并沒有明顯的變化。發(fā)明人所在的研究小組公開了一種雙酸催化劑二氯二茂鈦/水楊酸催化的Mannich反應，其對于芳香酮為底物的反應，產率可高達97％，但丙酮為底物時，卻僅有60％左右的產率。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服現(xiàn)有β-氨基羰基化合物制備方法存在的缺點，提供一種無需添加溶劑、反應條件溫和、反應時間短、適合脂肪酮類底物Mannich反應制備β-氨基羰基化合物的方法。

解決上述技術問題所采用的技術方案是：將芳香醛與芳香胺、脂肪酮按摩爾比為1:1～1.5:2～30混合均勻，加入二氯二茂鈦、配體，二氯二茂鈦的加入量是芳香醛摩爾量5％，配體的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的1～2倍，在25～50℃反應2～4小時，得到β-氨基羰基化合物。

上述的配體為鄰氨基酚、間氨基酚、對氨基酚、4-氯-2氨基苯酚、4-甲基-2-氨基苯酚、鄰氨基苯硫酚中的任意一種，優(yōu)選對氨基酚；脂肪酮為丙酮、丙酮醇、2-戊酮、環(huán)己酮中的任意一種；芳香醛為苯甲醛、對氯苯甲醛、鄰氯苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛、間硝基苯甲醛中的任意一種；芳香胺為苯胺、間氯苯胺、間甲苯胺中的任意一種。

上述的脂肪酮為丙酮時，所述的芳香醛、芳香胺、脂肪酮的摩爾比優(yōu)選1:1.1:27，優(yōu)選在25℃反應2～4小時。

上述的脂肪酮為丙酮醇、2-戊酮或環(huán)己酮時，所述的芳香醛、芳香胺、脂肪酮的摩爾比優(yōu)選1:1.1:3，優(yōu)選在50℃反應2～4小時。

本發(fā)明在二氯二茂鈦和氨基酚類化合物配體協(xié)同催化條件下，將脂肪酮、芳香醛和芳香胺直接反應得到β-氨基羰基化合物，無需添加溶劑，所用催化劑價廉、無毒、對空氣和水穩(wěn)定，操作簡單，反應條件溫和、反應時間短，原子經濟性高，目標產物后處理簡單且產率高，制備得到的β-氨基羰基化合物在藥物、天然產物及有機合成中間體的制備中具有很大的應用潛力。

具體實施方式

下面結合實施例對本發(fā)明進一步詳細說明，但本發(fā)明的保護范圍不僅限于這些實施例。

實施例1

以制備結構式如下的4-苯基-4-苯氨基-2-丁酮為例，所用原料及其制備方法如下：

將102μL(1.0mmol)苯甲醛、100μL(1.1mmol)苯胺、2mL(27mmol)丙酮，12.5mg(0.05mmol)二氯二茂鈦、10.9mg(0.1mmol)對氨基酚置于反應瓶中，25℃反應2小時，停止反應，柱層析分離，得到白色固體產物4-苯基-4-苯氨基-2-丁酮，其產率為88％。所得產物用Bruker?Avance型超導傅立葉數(shù)字化核磁共振譜儀進行表征，表征數(shù)據為：¹H?NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.21-7.37(m，5H)，7.09(t，J＝7.7Hz，2H)，6.68(t，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.2Hz，2H)，4.84(t，J＝6.4Hz，1H)，2.94(d，J＝6.4Hz，2H)，2.09(s，3H)；¹³C?NMR(101MHz，CDCl₃)δ：207.34，146.71，142.45，129.40，129.01，127.58，126.49，118.27，114.21，54.78，51.26，31.03。

實施例2

以制備結構式如下的4-(4-氯苯基)-4-苯氨基-2-丁酮為例，所用原料及其制備方法如下：