[發明專利]6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成

有效

• 申請號: 201410260721.6
• 申請日: 2014-06-13
• 公開（公告）號: CN104003934A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 楊維清;鄒浩;張園園;黃繼紅;任川洪
• 申請（專利權）人: 西華大學
• 主分類號: C07D213/807
• 分類號: C07D213/807;C07D239/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

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技術領域

????本發明涉及一種6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成方法，更準確地說以6-氯-3-氟-2-甲基吡啶為原料氧化反應合成6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的方法。

背景技術

吡啶甲酸是重要精細化工中間體，在醫藥與農藥領域應用廣泛。含氟、氯等鹵素的吡啶甲酸，更是在醫藥、農藥、精細化學品、功能材料等領域應用非常廣泛。最近幾年，涌現出大量文獻報道了6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的應用，特別是在藥物方面的應用。例如：文獻(Bioorganic?and?Medicinal?Chemistry?Letters,?2013?,??vol.?23,??nb?3??P821?–?826)報道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為主要起始原料，合成藥物(GABA_A?receptor)。專利(EP2098517A1,2009)報道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為原料，合成藥物(GPR120?receptor)。專利(US318412A1,2009)報道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為原料，合成藥物(serotnin?5-HT_2c??receptor)。專利(WO2009147190A1,2009)報道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為原料，合成藥物(inhibitors?of?PI3-kinase)。

盡管本發明所報道的化合物6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸應用非常廣泛，但迄今為止還沒有任何公開發表的文獻報道6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的有效合成方法，也沒有類似合成方法可以直接借鑒。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應步驟少、反應試劑便宜的6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸合成方法。

????為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成工藝，所采用的主原料為6-氯-3-氟-2-甲基吡啶。

????本發明合成6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸化學反應過程如下（式1）：

上述6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成具體工藝步驟為：

在反應瓶中，依次加入稀硫酸、重鉻酸鉀、催化劑鎢酸鈉（Na₂WO₄·2H₂O）、相轉移催化劑、6-氯-3-氟-2-甲基吡啶，加熱到70～130℃下，反應0.5～20小時，攪拌下，將反應溶液倒入碎冰中，抽濾，濾餅用適量冰水洗滌，烘干水分，得到灰色固體，加熱將該固體溶解于堿性水溶液，冷卻后用有機溶劑萃取未反應的原料及其它雜質，水層用無機酸酸化，析出固體，抽濾，烘干，得到6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸白色固體。

所述催化劑為鎢酸鈉（Na₂WO₄·2H₂O），其用量為原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶質量的2～20%。

所述相轉移催化劑為冠醚18冠6、冠醚苯并18冠6、冠醚二苯并18冠6、冠醚15冠5、冠醚苯并15冠5、冠醚二苯并15冠5中的一種或者幾種，其用量為原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶質量的0.1～5%；

所述稀硫酸濃度為5～60%。

所述堿性水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液中的一種，其水溶液濃度為2～70%。

所述酸化過程中所用無機酸為鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸中的一種，其濃度為5～30%。

所述原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶，可以從試劑商(asymchem)購買，也可以按照下述方法進行合成。6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶為初始原料，經過硝基還原為氨基，重氮化反應得到6-氯-3-氟-2-甲基吡啶（式2），詳細實驗操作步驟見實施例1～2。

與現有公開技術相比，本發明具有如下優點：

1、現有技術沒有對6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成方法進行充分公開，而本發明對6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成方法進行完整、詳細、充分地進行了公開。

2、從原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶出發，一步合成6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸，工序少，操作簡單。

3、反應選擇性好，收率高，終產品品質好。

4、所有反應都是常溫、常壓反應，易于實現工業化生產。

因此，綜上所述本發明具有良好的經濟效益和社會效益。