[發(fā)明專利]利奈唑胺相關(guān)物質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410259636.8
• 申請日: 2014-06-11
• 公開（公告）號(hào): CN105315231A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鮑銳;李燕軍;劉鳳兮;李保林
• 申請（專利權(quán)）人: 成都自豪藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D295/135
• 分類號(hào): C07D295/135
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及利奈唑胺相關(guān)物質(zhì)的制備方法，具體地，涉及(S)-N-[(3-氨基-2-羥基丙基)-N-(3-氟-4-(4-嗎啉基苯基)-乙酰胺鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

利奈唑胺，是人工合成的惡唑烷酮類抗生素,2000年獲得美國FDA批準(zhǔn),用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。

文獻(xiàn)ALong-Range15N-NMRStadyoftheOxazolidinoneAntibioticandtheMajorThermalDegradationProducts(J.HeterocyclicChem.,37,1623(2000))中，提到了利奈唑胺的降解途徑，其中(S)-N-[(3-氨基-2-羥基丙基)-N-(3-氟-4-(4-嗎啉基苯基)-乙酰胺(下述途徑中化合物4，本發(fā)明中稱化合物L(fēng)N-19-III)為利奈唑胺在制劑中的最大降解產(chǎn)物，其降解途徑如下：

然而，若按照上述降解途徑進(jìn)行反應(yīng)，最終采用柱層析的方式無法獲得相關(guān)物質(zhì)LN-19-III，不便于對(duì)利奈唑胺制劑中降解產(chǎn)物的準(zhǔn)確測定。

本發(fā)明針對(duì)利奈唑胺降解雜質(zhì)難以獲取的情況，擬選擇新起始原料，采用不同的路徑制備利奈唑胺相關(guān)物質(zhì)LN-19-III及其鹽酸鹽。

發(fā)明內(nèi)容

研究發(fā)現(xiàn)，(S)-N-[(3-氨基-2-羥基丙基)-N-(3-氟-4-(4-嗎啉基苯基)-乙酰胺(化合物L(fēng)N-19-III)，該相關(guān)物質(zhì)在利奈唑胺注射劑體系中能穩(wěn)定存在，然而將其單獨(dú)純化后作為對(duì)照品時(shí)，其產(chǎn)品中的堿基導(dǎo)致其化合物不穩(wěn)定，因此，需要將化合物L(fēng)N-19-III制備成鹽的形式。

本發(fā)明的目的在于提供一種制備(S)-N-[(3-氨基-2-羥基丙基)-N-(3-氟-4-(4-嗎啉基苯基)-乙酰胺及其鹽酸鹽的更為便捷、有效的新方法。

本發(fā)明提供了式LN-19所示利奈唑胺相關(guān)物質(zhì)的制備方法，它包括如下操作步驟：

(1)取化合物L(fēng)N-19-I即(R)-3-鄰苯二甲酰亞胺--N-(3-氟-4-(4-嗎啉基苯基)異丙醇胺(CAS：874340-08-6)，經(jīng)乙酰化反應(yīng)生成化合物L(fēng)N-19-II；

(2)化合物L(fēng)N-19-II經(jīng)還原反應(yīng)生成化合物L(fēng)N-19-III；

(3)取化合物L(fēng)N-19-III，制備鹽酸鹽，即得化合物L(fēng)N-19

進(jìn)一步地，步驟(1)中，乙酰化反應(yīng)所用乙酰化試劑為醋酸酐或乙酰氯。

進(jìn)一步地，步驟(2)中，還原反應(yīng)所用還原劑為水合肼、硼氫化鉀、硼氫化鈉、四氫鋰鋁、鈀碳、雷尼鎳或鐵粉。

在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明還原反應(yīng)所用還原劑為水合肼、硼氫化鉀或硼氫化鈉。其中，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用水合肼為還原劑時(shí)，產(chǎn)品收率有顯著提高，因此，本發(fā)明優(yōu)選使用水合肼為還原劑。

其中，步驟(1)的具體操作為：

取化合物L(fēng)N-19-I、乙酸乙酯或二氯甲烷、縛酸劑，0～25℃下攪拌反應(yīng)，再在0～25℃下滴加乙酰化試劑并攪拌發(fā)生乙酰化反應(yīng)；待反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系用水洗滌，收集有機(jī)相并除去溶劑后，過硅膠柱，以乙酸乙酯：石油醚＝2:1洗脫，TLC跟蹤收集目標(biāo)物洗脫液，除去溶劑即得化合物L(fēng)N-19-II。

此反應(yīng)中，反應(yīng)溫度可根據(jù)使用的乙酰化試劑而定，例如，本領(lǐng)域公知地，乙酰氯為乙酰化試劑時(shí)，由于乙酰氯的活潑性強(qiáng)，反應(yīng)速率快，因此，需要控制在較低的反應(yīng)溫度(如控制在0～5℃)；而醋酸酐的活潑性相對(duì)較弱，反應(yīng)速率相對(duì)較慢，因此，反應(yīng)溫度可以稍高(如控制在20～25℃)。

在一個(gè)具體實(shí)施方中，步驟(1)中，取化合物L(fēng)N-19-I與縛酸劑、乙酰化試劑的摩爾比為1：1.1～1.2：1.8～2.0。

進(jìn)一步地，所述縛酸劑為三乙胺、吡啶或碳酸鉀。

其中，步驟(2)的具體操作為：

取化合物L(fēng)N-19-II、四氫呋喃或二甲亞砜、還原劑，加熱至50～60℃反應(yīng)(如50℃、55℃、60℃)，待反應(yīng)完全，過濾，合并濾液并除去溶劑后，過硅膠柱，以二氯甲烷：甲醇＝5:1洗脫，TLC跟蹤收集目標(biāo)物洗脫液，除去溶劑即得化合物L(fēng)N-19-III。

在一個(gè)具體實(shí)施方中，化合物L(fēng)N-19-II與還原劑的摩爾比為1：8～9。

其中，步驟(3)的具體操作為：