[發明專利]一種2-(4,4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的合成方法

無效

• 申請號: 201410258489.2
• 申請日: 2014-06-11
• 公開（公告）號: CN104045588A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;申造
• 申請（專利權）人: 江蘇斯威森生物醫藥工程研究中心有限公司
• 主分類號: C07C315/04
• 分類號: C07C315/04;C07C315/06;C07C317/44
• 代理公司: 常州市維益專利事務所 32211
• 代理人: 王涵江

技術領域

本發明涉及有機化學領域，具體的說是一種2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的合成方法。?

背景技術

2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺是2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的含鹵衍生物。?

2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的結構與2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺類似，合成方法也有類似，根據以往2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的合成經驗，經過工藝改造，可以合成該產物。?

在美國專利4177290(Lafon)中描述了其結構，2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺消旋形式已獲得注冊機構的批準用于治療嗜眠癥，美國專利4177290中的實施例1描述了一種用于制備2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的方法，包括在第一步中使二苯甲基硫代乙酸與亞硫酰氯發生反應，隨后使所得酰基氯與氨反應以制備相應的乙酰胺，最后，在最終步驟中，在過氧化氫的存在下在乙酸中，使該中間產物中的硫原子被氧化，從而得到2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺，該方法的缺點是，在過氧化氫的存在下氧化2-[(二苯甲基)硫代]乙酰胺中間體中硫的步驟難以控制，而且可能導致形成砜副產品該物質很難從2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺中被分離出去。?

專利申請W002/10125(TEVA)描述了一種使用同類途徑制備2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的方法，然而在該申請中，氧化2-[(二苯甲基)硫代]乙酰胺中硫的步驟是使用過氧化氫在無機酸以及直鏈、支鏈或環醇或相轉移催化劑的存在?下任選在惰性有機溶劑中進行的。?

如作者所述，這些條件特別適于氧化諸如2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的具有空間位的硫化物，并能夠控制氧化步驟，尤其是避免了砜副產品的形成。?

美國專利4117290中的實施例la提出了一種完全不同的用于工業規模制備2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的方法。在此，二苯甲基硫代乙酸中硫原子的氧化是在過氧化氫的存在下在第一步中進行的，所得中間體隨后與硫酸二甲酯反應轉化為甲酯，即甲基二苯甲基亞磺酰乙酸酯。?

最后，在氣態氨被鼓泡吹入二苯甲基亞磺酰乙酸酯甲醇溶液1小時后，放置反應混合物接觸4小時。在兩個階段分離和重結晶如此獲得的2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺。?

然而，該制備方法仍存在缺陷。尤其是其包括對所得2-(二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺進行重結晶的一系列步驟，從而使獲得的收率一般。?

本發明的目的是提供無需隨后進行純化步驟即可以直接高收率地獲得純度高于98％的2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的方法。尋求簡單、易于操作，收率高、質量好并且環保、安全的工藝。?

發明內容

本發明的目的是提供無需隨后進行純化步驟即可以直接高收率地獲得純度高于98％的2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的方法。尋求工藝簡單、易于操作，收率高、質量好并且環保、安全2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的合成方法。?

本發明采用如下技術方案：?

(1)以4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰為原料，在溶劑中制備2-(4，4’-?二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸酯溶液；?

(2)使所得溶液在預定溫度攪拌下加入氨化劑；?

(3)濃縮溶劑得濃縮液；?

(4)待(3)所述濃縮液冷卻，向該濃縮液中加水析晶。?

步驟(1)中，2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸酯為2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸甲酯、2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸乙酯、2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸丙酯、2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸異丙酯、2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸丁酯、2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸異丁酯、2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸叔丁酯、2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸苯甲酯、2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸苯酯。所述鹵原子為氟、氯、溴原子。?

步驟(1)所述，可用溶劑此類溶劑尤其包括極性質子溶劑，適合的極性質子溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲氧乙醇、乙氧乙醇、戊醇、新戊醇、叔戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚和丙三醇中的一種或幾種。?

步驟(2)所述，氨化劑包括NH₃和可以產生NH₃的化合物，可以產生NH₃的化合物為碳酸銨或碳酸氫銨或磷酸二氫銨或磷酸氫二銨。?