[發(fā)明專利]一種非甾體抗炎藥的超微粉體及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410257660.8
• 申請日: 2014-06-10
• 公開（公告）號: CN105198747A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發(fā)明（設計）人: 毛宇鋒;張兆勇;周成林;岳力群
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫信仁堂藥物技術有限公司;張兆勇
• 主分類號: C07C69/157
• 分類號: C07C69/157;C07C67/52;C07C229/42;C07C227/42;C07D209/28;C07C57/30;C07C51/43;C07D417/12;C07C65/10;A61K9/14;A61P29/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，特別是一種非甾體抗炎藥的超微粉體及其制備方法。

背景技術

非甾體抗炎藥由于其化學結(jié)構(gòu)和抗炎機制與糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥(SAIDS)不同，故稱為非甾體類抗炎藥(NSAIDs)；具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。除常用的口服、注射等劑型，在眼部等局部用藥中也廣泛使用。目前NSAIDs是全球使用最多的藥物種類之一，全世界大約每天有3000萬人在使用。

阿司匹林，微溶于水，易溶于乙醇。它是醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，是臨床上應用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛的抗炎藥物。阿司匹林如果劑量過大，血中游離藥物濃度會急劇上升，容易引起嚴重的不良反應，甚至中毒。

雙氯芬酸鈉，1979年瑞士Giba-Geigy公司首次上市。雙氯芬酸鈉的特點是在水中微溶解，在甲醇、乙醇中溶解，微溶于丙酮，不溶于氯仿、乙醚；口服血漿半衰期短，在胃中對胃黏膜有很強的刺激作用，大大限制了該藥物的臨床應用。

吲哚美辛是白色或微黃色結(jié)晶性粉末，易溶于丙酮，略溶于乙醇、氯仿、乙醚，幾乎不溶于水。普通制劑如片劑、膠囊劑等生物利用度低，而且易引發(fā)胃腸道損害、肝損害、腎損害及中樞神經(jīng)疾病等不良反應。

布洛芬是是我國解熱鎮(zhèn)痛藥市場上的四大支柱產(chǎn)品之一，在我國《國家基本醫(yī)療藥品目錄》中被記錄。布洛芬是一種白色結(jié)晶性粉末，不溶于水，易溶于無水乙醇、丙酮、三氯甲烷和乙醚；常常存在吸收與起效慢，生物利用度較低，所用劑量過大，易引起不良反應等缺點。

吡羅昔康是烯醇酸衍生物，為白色或微黃綠色結(jié)晶性粉末。吡羅昔康在氯仿中易溶，丙酮中略溶，乙醇或乙醚中微溶，水中幾乎不溶，在酸中溶解，堿中略溶。

NSAIDs由于水溶性差，吸收和生物利用度低，在長期應用中易出現(xiàn)胃腸道、血液系統(tǒng)和腎臟等不良反應，使其臨床應用受到限制。

超細粉體(superfinepowder)又稱超微粉體，通常包括微米級(1～30μm)、亞微米級(0.1～1μm)和納米級(1～100nm)。目前對于超微粉體尚無一個嚴格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統(tǒng)稱為超微粉體。對納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構(gòu)成的材料。按照維數(shù)的概念可以分為①0維納米材料：材料尺寸在三維空間均為納米尺度；②1維納米材料：材料在空間中有二維為納米尺度；③2維納米材料：材料在空間中有一維為納米尺度；④3維納米材料：在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質(zhì)等機械破碎法，以及溶劑擴散、溶劑蒸發(fā)、超臨界流體技術、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學方法。機械破碎法的理論基礎是基于在給定的應力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產(chǎn)生0維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術等物理化學方法可制備出質(zhì)量均一、重復性良好的球形粉料，其產(chǎn)生的超微粉體也屬于0維粒子。綜上所述，目前已公開的制備方法所獲得的超微粉體多為0維粒子。

美國專利US5843863描述了一種布洛芬結(jié)晶的方法，目的在于制備一種布洛芬結(jié)晶具有平均長度大于約75μm，長度與寬度比大于約4:1～約5:1，優(yōu)選的顆粒長度約100～200μm，優(yōu)選的長度與寬度之比是從約4.1:1～5:1。

閆俊鋒于2010年在《布洛芬微粉化的研究》一文中，描述了一種反溶劑重結(jié)晶法制備布洛芬微粉，首先將藥物溶于一種溶解性很好的溶劑中，然后在超聲或攪拌的條件下，向該藥物溶液中加入另一種藥物的不良溶劑，藥物從混合溶液中結(jié)晶析出得到微粉，所得的顆粒粒徑較小。

陳興權(quán)等人于2002年在《超臨界流體快速膨脹法制備物質(zhì)微粉:Ⅰ.布洛芬微粉的制備》中利用超臨界流體快速膨脹法制備布洛芬微粉。將布洛芬溶解形成溶液，然后通過噴嘴在極短的時間內(nèi)快速膨脹至真空，溶質(zhì)因過飽和而析出得到平均粒徑為4～26μm粒子。

Foster等人于2003年就在《Applicationofdensegastechniquesfortheproductionoffineparticles》中提到，使用超臨界流體技術制備布洛芬微粉，顆粒從雙錐形改為如圖1所示的球形。

周敏毅等人于2003年在《重結(jié)晶微粉化提高布洛芬溶出度》一文中，利用溶劑反溶劑重結(jié)晶法制備了布洛芬的微粉，得到接近0維的立方體粒子。