[發明專利]八肽膽囊收縮素在制藥中的應用

無效

• 申請號: 201410257237.8
• 申請日: 2014-06-11
• 公開（公告）號: CN103990106A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 叢斌;馬春玲;文迪;茍紅艷;安美玲
• 申請（專利權）人: 河北醫科大學
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61P25/00
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 白海靜

技術領域

本發明涉及八肽膽囊收縮素（CCK-8）的用途，具體的說是八肽膽囊收縮素在制藥中的應用。

背景技術

膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK，PZ），又稱縮膽囊素，是從豬小腸提取物中分離出來的、由33個氨基酸組成的多肽，于1928年、1943年被證明并提純。CCK廣泛存在于胃腸道和中樞神經系統，其通過與靶細胞膜上的特異性受體CCKR（cholecystokinin?receptor，膽囊收縮素受體）結合而發揮細胞調節作用。CCKR是細胞膜上的一類糖蛋白，屬于G蛋白偶聯超家族。不同結構類型的CCKR組織分布不同，介導不同的細胞效應。1980年Sankaran等在胰腺腺泡中發現了CCK1R（cholecystokinin?1?receptor，膽囊收縮素1受體），同年在腦中又發現了一種藥理學性質完全不同的CCK2R（cholecystokinin?2?receptor，膽囊收縮素2受體）。CCK1R主要分布在外周組織，但也有部分在中樞神經組織分布；CCK2R主要存在于中樞神經組織，但也有部分在外周組織分布。

CCK與其受體結合后發揮多種生理功能。CCK在胃腸道的主要生理作用是刺激胰酶分泌與合成，增強胰碳酸氫鹽分泌和胃排空，刺激膽囊收縮與奧狄氏括約肌松弛，還可增加肝膽汁分泌，調節小腸、結腸運動等多方面功能；在中樞神經系統發揮神經遞質的作用，參與了痛覺感受、食欲調節、記憶等生理過程，亦有調節垂體激素釋放的作用，與驚恐、焦慮、癲癇等病理表現有關，同時，CCK還具有控制中樞呼吸節律及調節心血管緊張的作用。

用胰蛋白酶消化33肽的CCK，可使其羧基端8個氨基酸解裂出來，稱為八肽膽囊收縮素（CCK-8），CCK-8具有整個CCK分子的全部活性，是膽囊收縮素-促胰酶素分子的最小活性片段。在CCK分子羧基端第7位的酪氨酸是硫酸鹽化的，其上的硫酸酯基團的存在為發揮其生物活性所必需。CCK-8的氨基酸序列為H-Asp-Tyr(SO₃H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂，分子式為C₄₉H₆₂N₁₀O₁₆S₃，分子量為1143.27。已知可以用作膽囊收縮診斷試劑。

發明內容

本發明的目的在于提供八肽膽囊收縮素的新用途，即在制藥中的應用。

本發明的目的是這樣實現的：

本發明提供了八肽膽囊收縮素在制備治療或改善長期使用甲基苯丙胺引起的行為異常藥中的應用。

本發明提供了八肽膽囊收縮素在制備治療或預防甲基苯丙胺引起神經損傷藥中的應用。

本發明提供了八肽膽囊收縮素在制備治療或預防甲基苯丙胺引起的中樞炎癥損傷藥中的應用。

本發明通過如下藥理實驗驗證了八肽膽囊收縮素在制藥領域中所具有的上述新用途。

制備CCK-8注射液：從美國Sigma公司購買硫酸化的CCK-8，用生理鹽水將33.7?μL、25%~28%氨水稀釋至10?mL，得0.05?mol/L氨水（現用現配）。將5?mg?CCK-8與0.05?mol/L氨水5?mL充分振蕩混勻，即得1?mg/mL?CCK-8溶液，50μL/管分裝，冰浴操作，-80℃保存，有效期半年。用前用生理鹽水稀釋至1?mg/L濃度，避免反復凍融。

1、CCK-8抑制甲基苯丙胺（METH）引起的C57BL/6J小鼠行為敏化

試驗動物的準備：

①試驗動物：C57BL/6J小鼠（SPF級），體重18~22g，由北京維通利華實驗動物有限公司提供。

②飼養條件：小鼠隨機分籠飼養，6只/籠，室溫22±1℃，濕度50%±10%，光照時間7：00-19：00，食水不限。

③40mg/kg戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉小鼠后，將其固定在小鼠腦立體定位儀上，進行側腦室埋管手術。手術后適應性飼養（單籠飼養）1周，然后隨機分組，每組12只。所有小鼠在實驗開始前先預適應3d，并觀察記錄30min內自發行為活動數據，以作為基礎值以及篩除離群個體的依據。

1.1、建立行為敏化模型

行為敏化模型的建立過程分為3個階段：行為敏化誘導期、行為敏化戒斷期與行為敏化檢測期。

取準備好的試驗動物72只，隨機分為6組，每組12只，第1組為對照組，第2~6組為實驗組，具體如下：

第1組：生理鹽水組（Saline組）；

第2組：METH（1mg/kg）組；