[發(fā)明專利]一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410255793.1
• 申請(qǐng)日: 2014-06-10
• 公開（公告）號(hào): CN104293849A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州金隆生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C12P17/12
• 分類號(hào): C12P17/12;C12P7/62;C07D239/42
• 代理公司: 常州市科誼專利代理事務(wù)所 32225
• 代理人: 孫彬

1.一種通式(X)所示結(jié)構(gòu)的瑞舒伐他汀鈣化合物的制備方法，

其特征在于，包括以下步驟：

a通過微生物發(fā)酵制備手性二醇；

b目標(biāo)手性側(cè)鏈的制備；

c目標(biāo)手性側(cè)鏈與母核魏梯?？s合成鈣鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a所述手性二醇為3,5-二羥基-6-芐氧基己酸乙酯，由3R,5S-二羥基-6-芐氧基-己酸乙酯通過雙羰基還原酶在微生物發(fā)酵過程中催化還原制得。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟b所述手性側(cè)鏈為3,5-二羰基-6-芐氧基己酸乙酯，通過將手性二醇經(jīng)過羥基保護(hù)和催化加氫，再選擇性氧化而制得。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的催化加氫中選用的催化劑為TEMPO/KBr，選擇氧化中選用的氧化劑為NaClO。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述3,5-二羰基-6-芐氧基己酸乙酯由芐氧基-N,O—二甲基乙酰胺在氫化鈉和正丁基鋰的催化下與乙酰乙酸乙酯縮合制備。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述芐氧基-N,O—二甲基乙酰胺由芐氧乙酸在羰基咪唑、三乙胺的作用下反應(yīng)制備。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述芐氧乙酸由苯甲醇與鈉氫、溴乙酸反應(yīng)，用HCl調(diào)節(jié)pH制備。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述催化還原為兩個(gè)潛手性羰基在微生物發(fā)酵過程中直接不對(duì)稱還原成手性羥基。

9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述次氯酸鈉氧化溫度在0～10℃之間進(jìn)行。

10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述反應(yīng)溫度在20～40℃之間。