[發(fā)明專利]一種HMG-CoA還原酶抑制劑的超微粉體及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410255775.3
• 申請日: 2014-06-10
• 公開（公告）號: CN105213314A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 毛宇鋒;張兆勇;周成林;岳力群
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫朗立藥業(yè)有限公司;張兆勇
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/00;A61K45/00;A61P3/06;A61J3/02
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種HMG-CoA還原酶抑制劑的超微粉體及其制備方法。

背景技術(shù)

HMG-CoA還原酶抑制劑，為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物。隨著生活水平的提高，高血脂群體急劇增加，降脂藥的市場需求也隨之大幅提高。HMG-CoA還原酶抑制劑這類降脂藥物中，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀都進入了《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》。2004年他汀類降脂藥占世界降脂藥市場的86.8％，而在國內(nèi)市場他汀類正是成長期。

洛伐他汀在甲醇、氯仿中易溶，在乙醇、醋酸乙酯中溶解，在水中幾乎不溶。辛伐他汀易溶于乙醇、丙酮或乙腈，較難溶于乙醚，幾不溶于水。阿托伐他汀鈣易溶于甲醇，可溶于二甲亞砜，極微溶于乙醇，幾乎不溶于水。羅伐他汀是略溶于水和甲醇，微溶于乙醇。HMG-CoA還原酶抑制劑藥物，大部分水溶性差，生物利用度低；為達(dá)到藥效，不得不增加藥物的使用量，不僅在臨床上造成很大浪費，而且還會引起不良反應(yīng)。

超細(xì)粉體(superfinepowder)又稱超微粉體，通常包括微米級(1～30μm)、亞微米級(0.1～1μm)和納米級(1～100nm)。目前對于超微粉體尚無一個嚴(yán)格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統(tǒng)稱為超微粉體。對納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構(gòu)成的材料。按照維數(shù)的概念可以分為①0維納米材料：材料尺寸在三維空間均為納米尺度；②1維納米材料：材料在空間中有二維為納米尺度；③2維納米材料：材料在空間中有一維為納米尺度；④3維納米材料：在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質(zhì)等機械破碎法，以及溶劑擴散、溶劑蒸發(fā)、超臨界流體技術(shù)、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學(xué)方法。趙改青等在2006年6月在《噴霧干燥技術(shù)在制備超微及納米粉體中的應(yīng)用及展望》中報道，機械破碎法的理論基礎(chǔ)是基于在給定的應(yīng)力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產(chǎn)生0維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術(shù)等物理化學(xué)方法可制備出質(zhì)量均一、重復(fù)性良好的球形粉料,其產(chǎn)生的超微粉體也屬于0維粒子。綜上所述，目前已公開的制備方法所獲得的超微粉體多為0維粒子。

Min-SooKim等人在2008年發(fā)表的文章《Preparation,characterizationandinvivoevaluationofamorphousatorvastatincalciumnanoparticlesusingsupercriticalantisolvent(SAS)process》中提及，采用超臨界抗溶劑(SAS)制備阿托伐他汀鈣納米粒子，是將藥物溶液通過微小孔徑的噴嘴噴入到超臨界液體中，隨著超臨界液體的迅速氣化，析出如附圖1所示的固體納米粒，大部分為球形納米粒子屬于0維粒子。

張海霞等2008年在《反溶劑沉淀法制備阿托伐他汀鈣微粉》中采用反溶劑沉淀法得到混懸液再經(jīng)噴霧干燥得到阿托伐他汀鈣微粉，干粉顆粒由一定數(shù)量的粒度分布均勻的團粒狀類球形小顆粒組成。

徐穎等人2012年在《辛伐他汀納米結(jié)晶的制備與表征》一文中，采用超聲沉淀聯(lián)合高壓均質(zhì)，然后噴霧干燥的方式獲得辛伐他汀的納米結(jié)晶。

王中磊2011年在《載辛伐他汀MePEG-PLA納米粒的制備及其對成骨細(xì)胞的影響》中，采用乳化溶劑擴散法制備MePEG-PLA聚合物納米粒，是一種載體類納米制劑，而不是純納米結(jié)晶藥物。

張紀(jì)堯等人2006年在《水溶膠凍干法制備微粉化辛伐他汀》一文中，采用溶劑反溶劑法聯(lián)合冷凍干燥技術(shù)制備出如附圖2所示的微粉化辛伐他汀，纖維狀，容易交聯(lián)聚合。

上述超微粉體的制備方法包括超臨界流體技術(shù)、反溶劑重結(jié)晶、溶劑擴散、冷凍干燥等方法，另外目前常用于制備微粉的方法還有介質(zhì)研磨、氣流粉碎、高壓均質(zhì)等機械破碎法以及酸堿反應(yīng)沉淀、溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥等。

介質(zhì)研磨法是目前超微粉體制備中應(yīng)用最為廣泛的技術(shù)，具有裝置及制備過程簡單的特點；但單批次生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)效率不高，而且在研磨過程中粒子碰撞以及機械運動釋放大量熱量，容易造成低熔點藥物的變質(zhì)；同時介質(zhì)材料在研磨過程中的溶蝕、脫落產(chǎn)生機械雜質(zhì)，可能造成對藥物無法去除的污染。

高壓勻質(zhì)法雖然具有工藝重現(xiàn)性穩(wěn)定、易于放大等特點，但設(shè)備復(fù)雜，只有較少藥物適用該設(shè)備進行超微粉化的制備；該方法同樣存在因設(shè)備零件的溶蝕、脫落造成對藥物的污染問題；同時均質(zhì)閥體和均質(zhì)閥等部件高頻率的磨損、能耗高等因素造成生產(chǎn)成本居高不下。