[發明專利]一種含二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410253782.X
• 申請日: 2014-06-09
• 公開（公告）號: CN105175288B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 唐田;吳婧;彭江華;楊經安;高媛;黃傳貴;馮漢林
• 申請（專利權）人: 深圳海王醫藥科技研究院有限公司
• 主分類號: C07C291/02
• 分類號: C07C291/02
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司11006
• 代理人: 黃韌敏,黃萍

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體涉及一種含二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物的制備方法。

技術背景

在過去的五十年當中，硝酮類化合物引起許多科學家的廣泛關注，這是因為硝酮能夠方便地用來構建分子骨架，合成天然產物和具有生物活性的化合物、穩定的硝酰基自由基、以及一些具有特殊用途的重要化合物，如自旋捕獲劑。目前應用最多的自旋捕捉劑主要為硝酮類,其中常用的有5,5-二甲基-2-吡咯啉-N-氧化物(5,5-dimethy1-pyrroline-N-oxide，DMPO)和苯基叔丁基硝酮(phenyl-tertbutylnitrone，PBN)。DMPO常用在生物體系的捕捉劑,但它捕捉過氧化物效率較低，且不能與ESR聯用用于細胞內自由基的研究；PBN是另一種應用較為廣泛的捕捉劑，合成簡便，結構相對穩定，對光、氧氣或水蒸汽不敏感；

硝酮類化合物亦可作為中風的化療試劑，近年來研究生物體內或體外的自由基過程表明，PBN有明顯的藥學活性，如對缺血/再灌流等過程中的氧化損傷，表現出保護治療效果；此外，敗血中風的動物模型治療實驗表明，PBN可降低內毒素所引起的死亡率。PBN的衍生物2,4-二磺酸苯基-N-叔-丁基硝酮，商業名為NXY-059，是治療大腦缺血引起中風的候選藥物，已經在臨床上試驗了幾個階段。關于NXY-059在中風治療方面臨床前的研究，Green等人已經提供了大量的有關硝酮的試驗數據，跟PBN和S-PBN相比,在體外系統自由基捕獲方面，NXY-059并不是非常有競爭力的化合物。盡管PBN的抗氧化性比不上γ-維生素E和丁基化的羥基甲苯，然而作為中風的治療試劑，與PBN相比，NXY-059是非常有效的。在小白鼠的試驗中，當大腦動脈閉塞兩小時之后，同時要允許局部腦缺血的再灌注，當使用的劑量在0.3mg/kg/hr，NXY-059就能顯示出其有效性。然而PBN的使用在相同劑量時表現不出神經保護效能。此外，小白鼠的暫時中心缺血試驗中，NXY-059同樣表現出有非常重要的神經保護活性，在永久中心缺血的小白鼠的試驗中和在靈長類動物中心缺血中也具有神經保護活性。

硝酸酮類化合物還可作為癌癥的化療試劑，PBN是潛在的抗神經膠質瘤的化療試劑，它的效能在大腦內的神經膠質瘤模型的實驗中得到了檢驗，核磁共振成像法和核磁共振血管造影法常用來探測腫瘤形態，例如腫瘤的非均勻性、大小、體積,還能確定血管瘤的變化，例如血管再生。PBN的使用既能預防腫瘤還能作為晚期腫瘤的治療試劑。作為預防，在實驗過程中，給C6白鼠神經膠質瘤細胞進行大腦內注射DME培養基(10⁶cell/ml)之前，將PBN加入到飲用水中(75mg/kg rat/day，水的攝取速率110-120mg/kg rat/day)連續使用5天，結果表明，PBN能夠極大地減緩腫瘤的生長速度，并且能夠使得部分或是全部腫瘤的消退。作為晚期腫瘤的治療試劑，培養的腫瘤細胞的體積達到50mm³之后，將PBN加入到飲用水中使用14天。結果表明，PBN的使用能夠調節腫瘤的生長，并且使40％的腫瘤消退。

在專利CN101898979中我們已經闡述了苯基硝酮類化合物生物活性分析，并給出化合物制備方法，

溴甲基苯甲酸甲酯與亞磷酸三乙酯加熱形成磷酸二乙酯化合物2，后者與3,5-二甲氧基苯甲醛在堿性條件下發生wittig反應，得到二苯乙烯化合物3，3在氫化鋁鋰的作用下發生還原反應生成伯醇化合物4，后者在二氧化錳的氧化下制得醛類化合物5，5與羥胺甲醇反應得到二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物6。

該制備方法的缺點是：工藝繁瑣，使用了危險試劑氫化鋁鋰、醇鈉，易揮發易燃易炸的試劑如乙醚，且成本高，收率低，不易實現工業化生產。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術的缺陷，提供一種新的制備含二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物的方法。與現有技術相比，本發明所述方法的原料價廉易得，步驟短，收率高，操作簡便，安全性高，適合工業化生產。

為實現上述目的，本發明提供以下技術方案：

一種制備含二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物的方法，反應路線如下：

包括以下步驟：

步驟一，參考專利CN101898979實施例1.1合成，將溴甲基苯甲酸酯與亞磷酸三乙酯加入到甲苯中反應，獲得膦酯類化合物2；

步驟二，使膦酯類化合物2反生Wittig反應(葉立德反應)，得到雙烯化合物3；