[發(fā)明專利]聚陽離子包合物，其制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410253432.3
• 申請(qǐng)日: 2014-06-09
• 公開（公告）號(hào): CN105273207B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李亞平;于海軍;陳憲智
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): C08J3/00
• 分類號(hào): C08J3/00;C08F251/00;C08F220/34;C08B37/16;C08F120/32;C08F8/32;A61K48/00;A61K47/40;A61P35/04
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11225
• 代理人: 朱梅,錢程

1.一種聚陽離子包合物，其為聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯修飾β-環(huán)糊精-胺基化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯修飾金剛烷，所述聚陽離子包合物由式A所示的聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯修飾的β-環(huán)糊精和式B所示的胺基化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯修飾的金剛烷經(jīng)主客體絡(luò)合作用而成，

其中，R₁～R₇中的任意2～5個(gè)為其余為氫，m為1-100的整數(shù)；n為1-100的整數(shù)；a為0-10的整數(shù)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚陽離子包合物，其中，所述n為5-30的整數(shù)；m為1-20的整數(shù)；a為0-4的整數(shù)。

3.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚陽離子包合物的中間體，其為式A所示的聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯修飾的β-環(huán)糊精，

其中，R₁～R₇中的任意2～5個(gè)為其余為氫，m為1-100的整數(shù)。

4.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚陽離子包合物的方法，該方法包括混合式A所示的聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯修飾的β-環(huán)糊精和式B所示的胺基化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯修飾的金剛烷以發(fā)生絡(luò)合作用的步驟，

5.一種制備根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚陽離子包合物的中間體的方法，所述方法包括如下步驟：

步驟a：β-環(huán)糊精引發(fā)劑的合成

將β-環(huán)糊精與2-溴異丁基酰溴經(jīng)酯化反應(yīng)得到β-環(huán)糊精引發(fā)劑；

其中，R₈～R₁₄中的任意2～5個(gè)為其余為氫；

步驟b：聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯修飾β-環(huán)糊精的合成

將步驟a中得到的β-環(huán)糊精引發(fā)劑與甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯單體混合，在原子轉(zhuǎn)移自由基聚合催化劑配體及催化劑存在下發(fā)生聚合得到聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯修飾的β-環(huán)糊精，其中，R₈～R₁₄中為的基團(tuán)經(jīng)上述反應(yīng)成為基團(tuán)，其余的R₈～R₁₄為氫。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，

在步驟a中，2-溴異丁基酰溴與β-環(huán)糊精的摩爾比為2:1至5:1；

在步驟b中，β-環(huán)糊精引發(fā)劑與甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯單體的摩爾比為1:30至1:200。

7.一種陽離子膠束，所述陽離子膠束包括根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚陽離子包合物，其中，所述陽離子膠束包括胺基化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯陽離子化親水外層和聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯疏水內(nèi)層。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的陽離子膠束，其中，所述陽離子膠束具有雙重酸敏感性，膠束的親水外層能夠在pH為7.4的中性生理?xiàng)l件下結(jié)合質(zhì)子顯正電性，膠束的疏水內(nèi)層能夠在pH低于6.3的弱酸性環(huán)境中結(jié)合質(zhì)子解離。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的陽離子膠束，其中，所述陽離子膠束的平均流體力學(xué)粒徑為20-200納米。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的陽離子膠束，其中，所述陽離子膠束的平均流體力學(xué)粒徑為20-60納米。

11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的陽離子膠束，其中，所述陽離子膠束具有在pH＝4.5-6.0和6.0-9.0兩個(gè)區(qū)間的酸敏感性。

12.一種制備權(quán)利要求7所述的陽離子膠束的方法，其特征是：將權(quán)利要求1所述的聚陽離子包合物溶解于1-5倍體積酸性緩沖溶液中，將所得溶液在超聲下滴入10-50體積堿性緩沖液中，經(jīng)超濾法或透析法純化后得到陽離子膠束，其中，酸性緩沖液的pH值為1.0-5.0，堿性緩沖液的pH值為8.0-12.0。

13.一種負(fù)載有核酸的陽離子膠束復(fù)合物，其包括：根據(jù)權(quán)利要求7所述的陽離子膠束；和負(fù)載在所述陽離子膠束上的核酸。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的負(fù)載有核酸的陽離子膠束復(fù)合物，其中，所述核酸選自小干擾核糖核酸(siRNA)和短肝素核糖核酸(shRNA)。