[發明專利]基于分子結構預測有機化合物的牛血清白蛋白?水分配系數的方法及模型建立方法有效

申請號：	201410251455.0	申請日：	2014-09-26
公開（公告）號：	CN104200056B	公開（公告）日：	2017-06-06
發明（設計）人：	于海瀛;陳偉;郭婷	申請（專利權）人：	浙江師范大學
主分類號：	G06F19/16	分類號：	G06F19/16;G06F19/18;G06F19/12
代理公司：	杭州豐禾專利事務所有限公司33214	代理人：	王從友
地址：	321004 ***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	基于分子結構預測有機化合物血清白蛋白水分系數方法模型建立
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于面向環境生態風險評價的定量結構-活性關系(QSAR)技術領域，尤其涉及開發了一種基于分子結構快速預測有機化合物牛血清白蛋白-水分配系數(logK_BSA/W)的及模型建立方法，可以應用于多種類型的中性有機化合物logK_BSA/W的預測。

背景技術

有機化合物進入生物體內后，在組織器官中的分配會顯著影響它們的生物富集、毒理動力學和毒性作用。除了機體內的脂肪組分對有機化合物的吸收和吸附外，蛋白質成分的富集作用也對化合物在生物體內的吸收和代謝發揮了重要作用。進入血液的化合物會與血清白蛋白相結合，進而影響其在血液中的分布、吸收、運輸和代謝。因此，研究化合物在血清白蛋白和水相之間的分配，可以幫助我們更好的理解化合物與血清白蛋白之間的相互作用，是成功的進行藥物設計和環境化合物毒理分析的基礎。

牛血清白蛋白(BSA)是研究化合物與蛋白質大分子之間相互作用的代表性蛋白，常使用K_BSA/W來表征化合物在BSA和水相之間的平衡分配。目前K_BSA/W值多數通過實驗測定獲得，常用方法如固相微萃取結合氣相色譜法。但是實驗測定耗時費力，并受到標準樣品的限制。同時，根據美國化學文摘社CAS的統計，目前注冊化學品已經超過8800萬種，其中絕大多數是合成有機物，對這些化學品逐一進行實驗測試，費用極其昂貴，也無法滿足有毒有害化學品污染管理的“預先防范原則”。因此，亟需開發成本低廉、方便快捷的評估預測方法。

定量結構-活性關系(QSAR)可以根據分子結構信息，預測化合物的K_BSA/W值，為開發快速預測方法提供了良好的思路。然而，目前報道的關于K_BSA/W的QSAR模型，在化合物的適用范圍、模型的預測能力以及實際應用的可操作性等方面還存在問題。Wichmann等人(Wichmann, K., Diedenhofen, M., Klamt, A. Prediction of blood-brain partitioning and human serum albumin binding based on COSMO-RS σ-moments. Journal of Chemical Information Modeling, 2006, 47: 228–233)使用溶劑模型計算了5個量子化學參數并建立了92個藥物分子與血清白蛋白結合常數的QSAR模型，該模型預測性能不高，且可應用的化合物種類有限，無法用于環境有機化合物的預測。deBruyn等人(deBruyn, A. M. H., Gobas, F. A. P. The sorptive capacity of animal protein. Environmental Toxicology and Chemistry, 2007, 26: 1803–1808)使用正辛醇-水分配系數logK_ow建立了36種化合物K_BSA/W的QSAR模型，但該模型覆蓋的化合物范圍較小，預測性能較差。Endo等人(Endo S., Goss, K-U. Serum Albumin Binding of Structurally Diverse Neutral Organic Compounds: Data and Models. Chemical Research in Toxicology, 2011, 24, 2293–2301)基于多參數線性自由能關系(pp-LFER)建立了83個有機化合物K_BSA/W的QSAR模型，也同樣存在模型性能不高的問題，用于K_BSA/W的預測可靠性較低。使用同樣的化合物，Golmohammadi等人(Golmohammadi H., Dashtbozorgi Z., Acree Jr W. E. Prediction of bovine serum albumin-water partition coefficients of a wide variety of neutral organic compounds by means of support vector machine. Molecular Informatics,2012, 31: 867-878)采用拓撲指數基于支持向量機發展了新的QSAR模型，該模型采用非線性方法，透明度不高，移植性差。