[發明專利]一種用于治療放射性肺損傷的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410251286.0
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104013737B
• 公開（公告）日: 2017-03-22
• 發明（設計）人: 蔡少華;李洪霞;武紅英;梁小燕;左震華
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍總醫院
• 主分類號: A61K36/85
• 分類號: A61K36/85;A61P11/00
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司11250
• 代理人: 趙敏

技術領域

本發明屬于中藥制劑領域，具體涉及一種用于治療放射性肺損傷的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

放射性肺損傷是胸部腫瘤在放療過程中最常見的并發癥，其產生的原因在于肺是對放射線非常敏感的器官，當在放射性治療胸部惡性腫瘤過程中的放射劑量超過肺組織生物效應的閾值時，放射線會對肺產生不同程度的損傷。放射性肺損傷有兩種常見的臨床表現形式，即早期急性放射性肺炎和后期的放射性肺纖維化,輕癥者可無癥狀，炎癥可自行消散，重癥者肺臟發生廣泛纖維化，導致呼吸功能損害，甚至呼吸衰竭。放射性肺損傷還嚴重限制了胸部腫瘤的放療劑量，從而直接影響了腫瘤局部控制率及患者的預后和放療后的生存質量。

放射性肺損傷的發生機制尚未完全闡明，目前普遍認為放射性肺損傷的發生，并不是單一因素所引起，而是由多種因素共同存在、相互影響、綜合作用的結果。很多學者提出不同的觀點來闡明放射性肺損傷的作用機制，歸納起來主要有以下幾種學說：細胞外基質代謝失衡學說、肺血管內皮細胞損傷學說、肺泡巨噬細胞參與學說、細胞生長因子學說和自由基產生過多學說。

目前研究表明放射性肺損傷最重要的生理病理基礎是細胞外基質(ECM)代謝失衡。ECM主要由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖等按一定比例組成，上述物質構成了基底膜和間質結構。細胞外基質的完整性由局部蛋白成分的合成和降解的動態平衡維持。近年許多研究表明，金屬基質蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)及其組織抑制劑(Tissue-Inhibitors?of?Metallo-Proteases,TIMPs)在ECM的降解與重塑的過程中發揮著重要作用，而且其可以與細胞因子、生長因子之間相互激活、制約，通過對細胞外基質的降解連接炎癥細胞與肺結構細胞之間的信息交流，介導了肺泡炎癥與肺纖維化的進程。MMPs是一類依賴于鋅離子和鈣離子的活性蛋白水解酶，其主要的生理作用是降解ECM。按作用底物不同，將MMPs分為膠原酶、明膠酶、間質膠原酶及彈性蛋白酶等。MMPs的活性主要是TIMPs調節，TIMPs的高表達可抑制MMPs酶活性，因而膠原不能被MMPs迅速降解，即膠原合成與降解代謝失衡，造成了膠原異常沉積。最近，MMPs因在肺實質中過度表達對肺組織造成嚴重損傷而受到重視。已有研究證明肺泡上皮基底膜在維持肺泡上皮的完整性和肺組織結構正常修復中具有關鍵性作用，而放射線會使肺泡上皮基底膜遭到破壞，導致肺泡上皮細胞受損，炎性細胞等遷移到肺泡腔致使ECM成分過度降解，使得基底膜的完整性遭到嚴重破壞，肺通透性增加，最終導致肺損傷。許多研究發現，MMPs在急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及肺間質纖維化(IPF)等肺疾病所致的纖維化中起關鍵作用。研究顯示,MMPs也是肺纖維化形成過程中細胞外基質蛋白降解的主要原因。楊坤禹等發現放射性肺損傷過程中基底膜斷裂與MMP-2和MMP-9高表達有關。MMP-12是金屬基質蛋白酶家族中的一種，主要由巨噬細胞產生，其作用底物主要是彈力纖維，與許多疾病，如動脈粥樣硬化、肺癌的有關。在一些動物實驗研究和臨床研究中發現MMP-12在肺部炎癥性疾病如哮喘，COPD等中起著重要作用,在體內可以誘導炎性反應，降解細胞外基質，參與氣道重塑，調節其他金屬蛋白酶(如MMP-2和MMP-9)和細胞因子。2007年Matute-Bello[6]等人研究發現，小鼠肺損傷早期，MMP-12基因表達增高，激活纖維化基因引起肺纖維化發生；敲除MMP-12基因的小鼠則未發生肺纖維化。李明等發現，對大鼠右胸進行照射后肺組織中MMP-12蛋白表達明顯升高。從而可以認為MMP-12對放射性肺損傷的發生有重要作用。

放射性肺損傷的發生是一個由多細胞、多因子、多環節參與的復雜過程，目前尚無一種藥物能夠針對多個靶點，阻斷各個環節，從而預防和治療放射性肺損傷。西醫對放射性肺損傷的治療主要是應用糖皮質激素、血管緊張素轉換酶抑制劑、己酮可可堿和細胞因子抑制劑等，但這些藥物的效果并不明顯，而且存在很多副作用，多數藥物還處在動物實驗階段，尚不成熟。然而研究表明傳統中醫在對放射性肺損傷的防治方面體現出了很好的效果，且有毒副作用低的優勢。同時，中醫學的整體觀，注重整體調理，改善人體免疫功能，保護造血系統，從而改善生存質量。

發明內容

為此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種用于治療放射性肺損傷的中藥組合物及其制備方法。