[發明專利]薯蕷皂苷元氨基酸衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201410250801.3
• 申請日: 2014-06-09
• 公開（公告）號: CN104250282A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發明（設計）人: 何忠梅;祝洪艷;趙巖;郜玉鋼;陳紅巖;李闊;南敏倫;徐冰芳
• 申請（專利權）人: 吉林農業大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及薯蕷皂苷元的氨基酸衍生物的制備方法，確切的說是以從中藥中提取分離出的原料藥薯蕷皂苷元為先導化合物，制備一系列衍生物，以抗腫瘤活性為指標進行結構修飾，屬于醫藥領域。?

背景技術

薯蕷皂苷元（diosgenin）是一類甾體皂苷元，廣泛存在于薯蕷科、百合科、石竹科、薔薇科等植物，是多種植物的有效成分，也是合成甾體激素類藥物的重要原料，具有抗腫瘤，降血脂，降血糖，抗血栓，抗炎等顯著的藥理活性，特別它的抗腫瘤作用更是引起了國內外學者的極大關注。?

薯蕷皂苷元抗腫瘤機制研究已見很多報道，可能通過調節AKT、MAPK、NF-JB等通路,引起P53活化，增加COX、FAS等表達,發揮誘導腫瘤細胞凋亡或抗增殖活性。?

我們在對薯蕷皂苷元進行藥代動力學研究過程中發現：口服薯蕷皂苷元因為其強疏水性無法通過胃腸道生物膜進入血液而廣泛分布于血管外組織中，如胃腸壁，生物利用度非常差，故只能選擇消化道腫瘤為薯蕷皂苷元口服制劑的臨床適應癥。這不僅限制了薯蕷皂苷元制劑在臨床上對其它腫瘤的使用，更限制了薯蕷皂苷元其它生理活性的臨床應用。?

口服藥物在吸收之前必須先溶解于胃腸道消化液中，然后才能以被動擴散或主動轉運等方式通過消化道粘膜，進入血液循環。難溶性藥物在消化液中的溶出通常為其吸收的限速階段。因此，提高薯蕷皂苷元及其制劑的溶解度和溶出速度成為改善其口服給藥生物利用度的首要步驟。然而諸如超微粉碎技術、自微乳化技術、液固壓縮技術等藥劑學增溶手段只能在一定程度和范圍內改善難溶性藥物的溶解度，因此只有在藥物設計階段通過對其進行結構修飾與改造，才能大大提高藥物的溶解度和溶出度。目前，常見的方法和手段主要是將有效成分通過與酸或堿生成鹽、成酯、或進行化學結構修飾形成以共價鍵結合親水性大分子的前體藥物。通過這些途徑均可增加難溶性藥物的水溶性，有利于藥物在胃腸道的吸收。吸收后的前體藥物在體內通過水解或酶解等作用轉化為原藥而發揮療效。然而，與酸或堿成鹽的方法有很大局限性，只有具有酸性或堿性的成分才可以使用該方法；而且并不是一味的提高溶解度就可以提高生物利用度，有些難溶性藥物盡管吸收緩慢，但生物利用度卻很高，分析可能存在主動轉運機制，如維生素類藥物的吸收就屬于需要載體、需要消耗能量的主動轉運，它們往往具有較好的口服生物利用度。?

氨基酸為一種兩親性化合物，引入到藥物分子結構中，一方面可改善藥物的溶解度；另一方面，氨基酸類化合物（寡肽）在小腸的吸收過程是耗能的主動轉運過程，負責轉運的載體主要是寡肽轉運蛋白，因此，氨基酸類化合物（寡肽）的引入可能會加強藥物的主動轉運，促進藥物的吸收，提高藥物的口服生物利用度。?

因此，本發明的目的在于對薯蕷皂苷元化合物進行結構改造，制備一系列衍生物，以期尋找口服生物利用度較高的衍生物。根據我國常見腫瘤發病疾病，選擇了人結腸癌細胞Caco-2、人胃腺癌細胞MGC-709、人肺腺癌細胞SPC-A-1、人神經母細胞瘤細胞SH-SY5Y等四種腫瘤細胞進行體外活性篩選，從而進行藥效學評價。?

發明內容

本發明在于提供一種以薯蕷皂苷元為先導化合物合成一系列具有抗腫瘤作?用的薯蕷皂苷元氨基酸衍生物。?

本發明的目的是通過以下技術方案得以實現：?

一種具有抗腫瘤活性的薯蕷皂苷元衍生物，其結構特征為：?

其中：R位可以連不同氨基酸基，如L-苯丙氨酸基、L-丙氨酸基、L-纈氨酸基和L-脯氨酸基。其中衍生物L-纈氨酸薯蕷皂苷元酯為新化合物。如上所述的一種具有抗腫瘤活性的薯蕷皂苷元衍生物由以下方法得到：?

1.N-BOC-L苯丙氨酸和薯蕷皂苷元反應合成N-BOC-L-苯丙氨酸薯蕷皂苷元酯，如下所示：?

2.通過硅膠柱層析純化，得N-BOC-L-苯丙氨酸薯蕷皂苷元酯純品。?

3.N-BOC-L苯丙氨酸薯蕷皂苷元酯脫保護基得到L-苯丙氨酸薯蕷皂苷元酯，如下所示：?

4.通過硅膠柱層析純化，得L-苯丙氨酸薯蕷皂苷元酯純品。?

以上所述的一種具有抗腫瘤活性的薯蕷皂苷元衍生物，可用于制備治療腫瘤疾病的藥物。?