[發(fā)明專利]四種貝殼杉烷二萜化合物在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410250717.1
• 申請(qǐng)日: 2014-06-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104083348A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚建文;任慧;周忠玉;徐巧林;董麗梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院華南植物園
• 主分類號(hào): A61K31/19
• 分類號(hào): A61K31/19;A61K31/22;A61K31/216;A61P3/10
• 代理公司: 廣州科粵專利商標(biāo)代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于天然藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及四種貝殼杉烷二萜化合物3α-hydroxy-ent-kaura?n-19-oic?acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(4)或其可藥用的鹽在制備糖苷酶抑制劑或藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明背景

糖尿病為臨床上常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝失調(diào)性疾病，其與心血管疾病和癌癥等的逐年高發(fā)具有重要的相關(guān)性，是人類健康重要的殺手。目前，在全球范圍內(nèi)糖尿病的發(fā)病率正在提高，在我國(guó)更是有超過(guò)1億人的患病率，并呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。糖尿病正給我國(guó)人民健康和國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成越來(lái)越重大的損失。

糖尿病西醫(yī)分為Ⅰ型糖尿病(或稱胰島素依賴性，DM1)和Ⅱ型糖尿病(或稱非胰島素依賴性，DM2)，其中Ⅱ型糖尿病發(fā)病與患病率均遠(yuǎn)高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。競(jìng)爭(zhēng)性α-糖苷酶抑制劑具有推遲糖類物質(zhì)消化吸收、控制飯后血糖急劇升高、進(jìn)而使血糖濃度在一天內(nèi)變化波動(dòng)幅度減小等功能，是可開(kāi)發(fā)用于治療Ⅱ型糖尿病的潛在藥物。目前已開(kāi)發(fā)上市正臨床試用作治療Ⅱ型糖尿病的重要α-糖苷酶抑制劑包括一線用藥acarbose(阿卡波糖)、voglibose、miglitol和emigliate等。

化合物3α-hydroxy-ent-kauran-19-oic?acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-e?nt-kaur-16-en-19-oic?acid(4)均為貝殼杉烷二萜化合物，這些化合物曾自菊科植物三裂葉蟛蜞菊(Wedelia?trilobata(L.)Hitchc)中分離獲得(Qiang?et?al.,Helvetica?Chimica?Acta2011,94:817-823；Bohlmann?et?al.,Phytochemistry1981,20:751-756；Ma?et?al.,Natural?Prod?ucts?and?Bioprospecting,2013,3:107-111)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(Ⅰ)所示，不過(guò)到目前尚未見(jiàn)有其具有糖苷酶抑制劑活性的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oic?acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydro?xy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(3)、3α-cinnam?oyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(4)或它們的可藥用鹽，在制備α-糖苷酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。

經(jīng)體外藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明提供的化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oic?acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(3)和3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(4)均具有強(qiáng)效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其中化合物1-3抑制α-葡萄糖苷酶的活性顯著強(qiáng)于糖尿病一線用藥阿卡波糖，而化合物4的抑制α-葡萄糖苷酶的活性也與阿卡波糖接近或相當(dāng)，因此可發(fā)展制備用于預(yù)防和治療α-糖苷酶引起或有關(guān)的生理改變或疾病的潛在藥物候選分子。其中，與α-糖苷酶引起或有關(guān)的生理改變或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。

本發(fā)明所述的四種化合物的可藥用的鹽，其在人消化道中于胃酸等生理?xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化為以上式(Ⅰ)所示的四種二萜化合物分子，其實(shí)質(zhì)性抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分與以上所示的四種二萜化合物分子相同，因而屬于本發(fā)明的嚴(yán)格保護(hù)范圍。