[發明專利]四種貝殼杉烷二萜化合物在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410250717.1
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104083348A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 譚建文;任慧;周忠玉;徐巧林;董麗梅
• 申請（專利權）人: 中國科學院華南植物園
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61K31/22;A61K31/216;A61P3/10
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術領域

本發明屬于天然藥物化學領域，具體涉及四種貝殼杉烷二萜化合物3α-hydroxy-ent-kaura?n-19-oic?acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(4)或其可藥用的鹽在制備糖苷酶抑制劑或藥物中的應用。

發明背景

糖尿病為臨床上常見的內分泌代謝失調性疾病，其與心血管疾病和癌癥等的逐年高發具有重要的相關性，是人類健康重要的殺手。目前，在全球范圍內糖尿病的發病率正在提高，在我國更是有超過1億人的患病率，并呈現逐年增加的趨勢。糖尿病正給我國人民健康和國民經濟造成越來越重大的損失。

糖尿病西醫分為Ⅰ型糖尿病(或稱胰島素依賴性，DM1)和Ⅱ型糖尿病(或稱非胰島素依賴性，DM2)，其中Ⅱ型糖尿病發病與患病率均遠高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。競爭性α-糖苷酶抑制劑具有推遲糖類物質消化吸收、控制飯后血糖急劇升高、進而使血糖濃度在一天內變化波動幅度減小等功能，是可開發用于治療Ⅱ型糖尿病的潛在藥物。目前已開發上市正臨床試用作治療Ⅱ型糖尿病的重要α-糖苷酶抑制劑包括一線用藥acarbose(阿卡波糖)、voglibose、miglitol和emigliate等。

化合物3α-hydroxy-ent-kauran-19-oic?acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-e?nt-kaur-16-en-19-oic?acid(4)均為貝殼杉烷二萜化合物，這些化合物曾自菊科植物三裂葉蟛蜞菊(Wedelia?trilobata(L.)Hitchc)中分離獲得(Qiang?et?al.,Helvetica?Chimica?Acta2011,94:817-823；Bohlmann?et?al.,Phytochemistry1981,20:751-756；Ma?et?al.,Natural?Prod?ucts?and?Bioprospecting,2013,3:107-111)，其化學結構式如下式(Ⅰ)所示，不過到目前尚未見有其具有糖苷酶抑制劑活性的研究報道。

發明內容

本發明的目的是提供化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oic?acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydro?xy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(3)、3α-cinnam?oyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(4)或它們的可藥用鹽，在制備α-糖苷酶抑制劑藥物中的應用。

經體外藥理實驗證實，本發明提供的化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oic?acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(3)和3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic?acid(4)均具有強效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其中化合物1-3抑制α-葡萄糖苷酶的活性顯著強于糖尿病一線用藥阿卡波糖，而化合物4的抑制α-葡萄糖苷酶的活性也與阿卡波糖接近或相當，因此可發展制備用于預防和治療α-糖苷酶引起或有關的生理改變或疾病的潛在藥物候選分子。其中，與α-糖苷酶引起或有關的生理改變或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。

本發明所述的四種化合物的可藥用的鹽，其在人消化道中于胃酸等生理條件下可轉化為以上式(Ⅰ)所示的四種二萜化合物分子，其實質性抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分與以上所示的四種二萜化合物分子相同，因而屬于本發明的嚴格保護范圍。