[發明專利]HGF中和性抗體和/或c-Met抑制劑提高乳腺癌化療敏感性的應用

無效

• 申請號: 201410250511.9
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104027804A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 張健;張媛;葉明翔;藥立波;陳蘇寧
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00;A61K31/5377;A61K31/4545
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 蔡和平

技術領域

本發明屬于腫瘤生物治療技術領域，具體涉及HGF中和性抗體和/或c-Met抑制劑提高乳腺癌化療敏感性的應用。

背景技術

腫瘤的發生嚴重威脅著人類健康，對腫瘤發生發展中涉及基因的研究一直是人類生物學研究的重要課題。乳腺癌是女性最常見的腫瘤之一，發病率居女性惡性腫瘤之首，且呈逐年上升趨勢，嚴重威脅著女性的身體健康。乳腺癌屬激素依賴性腫瘤，而雌激素則是癌細胞生長的主要驅動因子，雌激素受體(ER)陽性乳腺癌的內分泌治療就是應用抗雌激素藥物，消除雌激素與雌激素受體的相互作用，促使癌細胞凋亡。

雌激素受體是一種激素依賴核轉錄因子，它在大約70％的乳腺腫瘤中都有表達。雌激素結合雌激素受體導致受體二聚化并被結合到雌激素受體靶基因啟動子區域的雌激素反應元件上。由于雌激素受體在乳腺癌的發生發展中發揮了關鍵作用，目前針對雌激素受體的乳腺癌內分泌治療通過如下方式：靶向作用雌激素受體通路，降低雌激素水平，拮抗雌激素受體的功能，或下調雌激素表達水平。選擇性雌激素受體調節因子他莫昔芬(tamoxifen)能通過競爭結合雌激素受體并抑制乳腺癌生長，其已成為近30年來最主要的乳腺癌的內分泌治療藥物。然而，原發性或繼發性他莫昔芬耐藥是導致乳腺癌內分泌治療失敗的主要原因。

近年來，HGF/c-Met信號通路正成為學術界研究的熱點，HGF/c-Met通路在腫瘤的發生發展中扮演著非常重要的角色，并參與腫瘤的侵襲和轉移。該通路的標志特征是HGF(Hepatocyte?growth?factor，肝細胞生長因子)與其配體c-Met蛋白的結合引起一系列信號傳導的酶促反應，并由c-Met下游停泊蛋白-生長因子受體結合蛋白2(GRB2)及接頭蛋白1(GAB1)的激活和該信號通路與其他信號通路問的交聯而起作用。

多項研究表明HGF/c-Met通路參與腫瘤的發生、發展和侵襲轉移，也可作為腫瘤組織分級和臨床分期的生物學標志物。同時，c-Met同EGFR，ERBB2及胰島素樣生長因子受體等其它通路，是癌癥進展和治療耐藥的主要機制。c-Met在多種腫瘤中表達，并且與疾病進展及預后相關。盡管目前對c-Met抑制劑的臨床研究仍處于早期階段，但該領域從早期基于大量實驗數據的概念階段到現在部分應用于臨床研究中，還是為攻克癌癥帶來了新的希望。目前，人源化HGF中和性抗體和c-Met的抑制劑在胃癌和非小細胞肺癌治療過程中都已進入臨床試驗，顯示出很好的臨床應用前景。隨著對HGF/c-Met通路更深入的研究，透徹地了解其作用機制，不僅能進一步完善細胞信號轉導通路，而且對腫瘤的靶向治療將有更好的指導意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種HGF中和性抗體和/或c-Met抑制劑提高乳腺癌化療敏感性的應用，HGF中和性抗體和/或c-Met抑制劑能夠提高乳腺癌化療敏感性，能夠用于制備針對內分泌治療失敗的雌激素受體陽性乳腺癌藥物，從而為提高乳腺癌臨床療效提供了新的藥物靶標選擇。

本發明是通過以下技術方案來實現：

HGF中和性抗體和/或c-Met抑制劑在制備抗乳腺癌的藥物中的應用。

所述的藥物為對乳腺癌內分泌治療藥物產生耐藥性的藥物。

所述的對乳腺癌內分泌治療藥物為雌激素受體拮抗藥物。

所述的雌激素受體拮抗藥物為他莫昔芬。

所述的藥物是促進抑制表達HGF蛋白的乳腺癌細胞的增殖的藥物。

所述的HGF蛋白為外周血中的分泌蛋白。

所述的藥物是抑制c-Met及c-Met下游分子Gab1高度磷酸化表達的藥物。

所述HGF中和性抗體為HGF蛋白的單克隆抗體或多克隆抗體。

所述的c-Met抑制劑為PHA-665752、Foretinib或Crizotinib。

與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果：