[發(fā)明專利]二氫異喹啉類化合物及其在制備神經(jīng)保護(hù)或抗抑郁藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410249440.0
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104151242A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅有福;魏于全
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C07D217/14
• 分類號: C07D217/14;A61K31/472;A61P25/18;A61P25/24;A61P25/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及到一類二氫異喹啉類化合物在神經(jīng)修復(fù)及抗抑郁治療中的用途。?

背景技術(shù)

精神疾病主要是一組以表現(xiàn)在行為、心理活動上的紊亂為主的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其中，抑郁癥是一種常見的精神疾患，全球范圍內(nèi)大約有3.5億名患者。抑郁癥不同于通常的情緒波動和對日常生活中挑戰(zhàn)產(chǎn)生的短暫情緒反應(yīng)。尤其是，長期的中度或重度抑郁癥可能成為一個嚴(yán)重的疾患。患者可能會受極大影響，在工作中以及在學(xué)校和家中表現(xiàn)不佳。最嚴(yán)重時，抑郁癥可引致自殺。每年自殺死亡人數(shù)估計高達(dá)100萬人。?

當(dāng)前臨床可用的抗抑郁藥物品種不少，但是仍然有相當(dāng)一部分患者對一些經(jīng)典的抗抑郁藥物沒有預(yù)期的治療反應(yīng)，甚至是丙咪嗪，氟西汀，西酞普蘭，文法拉辛這樣的“重磅炸彈”藥物。此外，這些藥物較長的治療周期往往也會導(dǎo)致患者較差的順應(yīng)性，同時如何避免或減輕抗抑郁藥物的副作用也是當(dāng)前抗抑郁藥物研究的主要目標(biāo)之一。因此，開發(fā)具有全新作用機制的抗抑郁藥物意義重大。近幾十年以來，抗抑郁藥物的神經(jīng)保護(hù)或修復(fù)作用被廣泛報道，這種神經(jīng)保護(hù)或修復(fù)作用有望成為一種全新的治療精神疾病的作用機制。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的第一個技術(shù)問題是提供一類全新的二氫異喹啉類化合物，其結(jié)構(gòu)如通式I所示。?

本發(fā)明還提供了該化合物的制備方法，其合成路線，舉例如下。?

制備步驟為：?

(1)?化合物1在二甲苯中與P₂O₅及POCl₃發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物2；

(2)?化合物2在鹽酸溶液中回流，得到化合物3；

(3)?化合物3在DMF溶液中與酰氯或者酸酐反應(yīng)得到化合物II；

(4)?化合物II與R₃I在丙酮中回流可能到相應(yīng)的烷基化中間體；

(5)?上述中間體經(jīng)離子交換樹脂將碘負(fù)離子置換為相應(yīng)的目標(biāo)氟離子，得到化合物I。

本發(fā)明還提供了上述化合物I和II的藥學(xué)上可接受的鹽：其中，所述的鹽優(yōu)選的為本發(fā)明化合物I和II可以與氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、乙磺酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、羥乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸生成的藥學(xué)上可接受的鹽；最優(yōu)為草酸鹽，鹽酸鹽或者甲磺酸鹽。?

本發(fā)明還提供了化合物I和II的前藥，依據(jù)本發(fā)明，前藥是上述化合物的衍生物，他們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下（例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式）被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。?

本發(fā)明還提供了上述化合物I和II藥學(xué)上可接受的水合物。?

本發(fā)明還提供了上述化合物I和II在制備精神類疾病藥物中的用途。?

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，是由上述化合物I和II添加藥學(xué)上可以接受的輔助性成分制備而成的。?

上述藥物組合物可為片劑，口腔復(fù)方制劑，口服緩、控釋制劑，儲庫型長效注射劑和透皮釋藥系統(tǒng)等。?

本發(fā)明的有益效果為：通過體外實驗及分子水平的研究證明了化合物I或II具有明顯的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)功能，且在體內(nèi)實驗中展現(xiàn)出較好的急性及慢性治療抑郁癥的作用，該化合物的毒性低于其類似物阿戈美拉汀，具備很好的臨床應(yīng)用前景。?

附圖說明

圖1??給藥后PC12形態(tài)變化圖（100×）。PC12細(xì)胞密度為1×10^6?cells/mL,?置于六孔板中培養(yǎng)一天，隨后用不同的藥物處理該細(xì)胞。空白組：細(xì)胞僅用0.1%DMSO處理；模型組：細(xì)胞用0.2mM皮質(zhì)酮損傷；阿戈美拉汀組：細(xì)胞用?0.2mM皮質(zhì)酮和1.25μM阿戈美拉汀處理；化合物4：細(xì)胞用0.2mM皮質(zhì)酮和1.25μM化合物4處理；化合物5：細(xì)胞用0.2mM皮質(zhì)酮和1.25μM化合物5處理；化合物11：細(xì)胞用0.2mM皮質(zhì)酮和1.25μM化合物11處理。?

圖2化合物4對強迫游泳的C57小鼠不動時間的影響。小鼠于游泳實驗前半小時給藥（腹腔注射，32毫克/千克）。表中數(shù)據(jù)表示平均不動時間±標(biāo)準(zhǔn)差（每組6只小鼠）。*P<0.01（與空白組比較）。?