[發明專利]水楊酸類苦參堿衍生物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201410249135.1
• 申請日: 2014-06-08
• 公開（公告）號: CN104109162A
• 公開（公告）日: 2014-10-22
• 發明（設計）人: 王立升;孫云龍;梁鵬云;楊龍力;陳淋敏;蔣敏捷
• 申請（專利權）人: 廣西大學
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;A61K31/625;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及苦參堿衍生物，還涉及制備方法和在制藥中的應用。

背景技術

苦參堿是一種具有廣泛生物活性的生物堿，其具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抑菌、殺蟲等多種藥理活性。鑒于苦參堿直接的抗癌效力較弱，臨床上常與其它藥物聯合應用，主要針對中晚期癌癥，包括肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、白血病等。此外，苦參堿還對心律失常、腦損傷、肝損傷等具有一定治療作用。水楊酸類物質作為一類具有殺菌、消炎、鎮痛解熱等廣泛藥理作用的藥物，臨床上多用于解熱，鎮痛，抗炎作用，屬非甾體類抗炎藥物。此外，還對胰腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌等風險較低的腫瘤，炎癥性腸病及降糖等具有一定治療作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型的水楊酸類苦參堿衍生物及其制備方法和用途，該衍生物均具有較強的抗癌活性。

本發明的技術方案如下：

一類苦參酸酯類衍生物，通式如下：

系列A

通式1

R2=R3=R4=R5=氫；R2=甲基，R3=R4=R5=氫；R3=甲基，R2=R4=R5=氫；R4=甲基，R2=R3=R5=氫；R5=甲基，R2=R3=R4=氫；R3=氯，R2=R4=R5=氫；R4=?氯，R2=R3=R5=氫；R3=三氟甲基，R2=R4=R5=氫；R2=甲氧基，R3=R4=R5=氫；R3=甲氧基，R2=R4=R5=氫；R5=甲氧基，R2=R3=R4=氫；

通式2

R2=R3=R4=R5=氫；R2=甲基，R3=R4=R5=氫；R3=甲基，R2=R4=R5=氫；R5=甲基，R2=R3=R4=氫；R2=甲氧基，R3=R4=R5=氫；R3=甲氧基，R2=R4=R5=氫；R5=甲氧基，R2=R3=R4=氫；

系列B

通式1

R2=甲基，R4=R5=R6=氫；R5=甲基，R2=R3=R4=氫；

通式2

R2=甲基，R3=R4=R5=氫；R3=甲基，R2=R4=R5=氫；R5=甲基，R2=R3=R4=氫；R2=甲氧基，R3=R4=R5=氫；R3=甲氧基，R2=R4=R5=氫；

A系列水楊酸酯型苦參堿衍生物的制備方法，由如下反應制得：

步驟1.?在100?mL三頸燒瓶中加入40?mL甲醇，冰水浴下緩慢滴加3.5?mL氯化亞砜；滴畢，加入?(16?mmol)水楊酸，升至室溫攪拌30?min后加熱至回流，反應5?h；冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用二氯甲烷溶解，分別用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(15?mL×3)、水洗滌(30?mL×2)，最后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得淡黃色油狀液體，留作待用；

步驟2.?在250?mL的圓底燒瓶中，分別加入40?g氫氧化鉀和150?mL水，溶解，加入10?g苦參堿，升溫至120?℃，回流反應14?h，趁熱倒出，反應液在室溫中冷卻，過夜放置析出固體，抽濾，所得白色固體即為苦參酸鉀鹽；

步驟3.?在250?mL三頸燒瓶中，分別加入10?g苦參酸鉀鹽和130?mL甲醇，溶解，加入10?mL三乙胺，升溫至70?℃，逐滴加入23?g二碳酸二叔丁酯（(Boc)₂O），回流反應3?h；冷卻至室溫，濃縮，加入60?mL?1M氫氧化鈉溶液，溶解，用乙醚洗滌(30?mL×3)，然后用硫酸水溶液調pH至6，減壓蒸餾除去水，殘留物加入二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濃縮，得到淡棕色油狀物，留作待用；

步驟4.?在50?mL圓底燒瓶中加入2?g?(5.5?mmol)N-叔丁氧羰基苦參酸，加入30?mL二氯甲烷，溶解后加入4?mL三乙胺，冰水浴下逐滴加入1?mL三甲基乙酰氯，滴畢，繼續攪拌20?min后，分別加入1.18?g?(7.8?mmol)水楊酸甲酯，0.1?g?4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室溫攪拌過夜；然后加入10?mL二氯甲烷稀釋，分別用水洗滌(20?mL×1)、飽和食鹽水洗滌(20?mL×1)，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用20?mL的0.5?M鹽酸溶解，用乙醚洗滌至澄清(20?mL×1)，用飽和碳酸鈉溶液調pH至7，再用乙醚萃取(40?mL×3)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到黃色粘稠狀液體，經柱層析硅膠分離純化即為本發明A系列水楊酸酯型苦參堿衍生物。

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B系列水楊酰胺型苦參堿衍生物的制備方法，它由下列步驟組成：