[發明專利]一種（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法

有效

• 申請號: 201410248655.0
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104030958A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 張勇;高子彬;楊金路
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 張素靜;齊蘭君

技術領域

本發明涉及一種維格列汀中間體的合成方法，具體涉及（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法。

背景技術

維格列汀（化學名：(2S)-1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，Vildagliptin）具有以下結構：

維格列汀是一種口服降糖藥物，屬于氰基吡咯烷類DPP-4抑制劑。該藥物是由諾華公司研發，2007年9月獲得歐盟委員會批準上市，其單獨使用或者與二甲雙胍、胰島素聯合使用都有非常明顯的降血糖作用，而且具備服用安全，耐受性好，不良反應少等諸多優點。

（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈是合成維格列汀的關鍵中間體。世界專利WO0034241；WO0196295；WO2004092127公開了該維格列汀中間體的合成方法一。

方法一：

該方法L-脯氨酰胺為起始原料，先經過氯乙酰化，得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺，再經三氟乙酸酐或三氯氧磷/DMF脫水得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。該方法中中間體（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺的極性和水溶性大，分離純化過程受到限制，不能得到固體產物，直接脫水成產物后不能保證產物的質量。

文獻“(S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile:?a?key?intermediate?for?dipeptidyl?peptidase?IV?inhibitors，Beilstein?Journal?of?Organic?Chemistry?2008,?4,?No.?20”報道了合成方法二。

方法二：

該方法以L-脯氨酸為原料，先經過氯乙酰化，再用DCC/NH₄HCO₃方法得到酰胺，最后經三氟乙酸酐脫水得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈，三步反應總收率只有35.3%。該方法在改造羧基過程中使用DCC/NH₄HCO₃收率低，且反應生成的脲難以除去，需要采用多次重結晶和柱層析的方法進行分離純化。

文獻“維達列汀關鍵中間體(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成工藝研究，化工中間體?2012，2：44-47”報道了方法三。

方法三：

該方法也以L-脯氨酸為原料，先經過氯乙酰化，再用氯甲酸乙酯/氨解法得到酰胺，最后經三氟乙酸酐脫水得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。該方法在改造羧基過程中使用氯甲酸乙酯/氨解法，但氨解過程中氯乙酰基的氯原子會同時氨解，所得產物不專一。

文獻“維達列汀關鍵中間體(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成工藝研究，化工中間體?2012，2：44-47”同時報道了另外的一種合成方法。

方法四：

該方法也以Boc保護的L-脯氨酸為原料，用氯甲酸乙酯/氨解法得到酰胺，脫保護后經過氯乙酰化，得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺，最后經三氟乙酸酐脫水得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。該方法依然不能避免酰胺中間體極性和水溶性大造成的不易純化的問題。

方法五：日本專利JP201356872中公開了維格列汀中間體（1）的合成方法。

該方法以（S）-2-腈基吡咯烷鹽酸鹽為原料，在乙酸乙酯-水體系下，以碳酸鉀為堿和氯乙酰氯反應得到該中間體。該反應條件為非均相反應，并且為了防止原料氯乙酰氯的水解，反應需在5℃下進行，造成反應速度緩慢，實施例中需要3～18個小時才能反應完全。另外原料（S）-2-腈基吡咯烷鹽酸鹽極易吸潮，不便于制備、儲存和投料。

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作簡單、收率高、純度高、成本低并且安全環保的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法。

本發明為了達到發明目的，所采用的技術方案如下：