[發明專利]一種包載補骨脂素的納米結構脂質載體制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410247779.7
• 申請日: 2014-06-05
• 公開（公告）號: CN104013600A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 蔡宇;寧杰;張榮華;楊麗;邵長麗;周甜甜;黃英紅;杜楚玲;夏喜
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/37;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術領域

本發明屬于中藥制劑學領域，具體涉及一種包載補骨脂素的納米結構脂質載體制劑及其制備方法。

背景技術

腫瘤是當今危害人類健康的主要疾患之一。腫瘤侵襲和轉移是惡性腫瘤最普遍的一種生物學行為和最本質的特征，也是影響腫瘤患者生存和預后關鍵因素。補骨脂素(PSO)是一種天然香豆素類化合物，具有抗腫瘤、雌激素樣以及多藥耐藥等多種藥理活性，補骨脂素通過與DNA以非共價鍵形式在暗處結合成復合物,引起DNA損傷達到抗腫瘤的作用。但是補骨脂素水溶性差，直接口服生物利用度低，并且長期應用有一定毒性，因此需尋求一種有效的制劑，提高藥物的溶解度及抗腫瘤效果，減少毒副作用，增強補骨脂素的臨床應用性。

納米結構脂質載體(NLC)是在固體脂質納米粒(SLN)基礎上發展起來的一種新型給藥系統，它是以天然的或人工合成的脂質材料為載體，將藥物吸附或包裹于脂質材料中制成的納米給藥體系，將與固態脂質不相溶的液體脂質加入到固體脂質中形成不完整的晶型，可以有效防止藥物的泄露，將補骨脂素通過納米結構脂質載體的包裹可以顯著性提高提高補骨脂素的溶解度以及生物利用度。

發明內容

為了克服現有技術的缺點和不足，本發明的首要目的在于提供一種包載補骨脂素的納米結構脂質載體藥劑。

本發明的另一目的在于提供上述包載補骨脂素的納米結構脂質載體藥劑的制備方法。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

一種包載補骨脂素的納米結構脂質載體制劑，由補骨脂素、固體脂質、液體脂質、脂溶性乳化劑、有機溶劑、水溶性乳化劑、注射用水以及冰水組分組成；所述補骨脂素：固體脂質：脂溶性乳化劑：液體脂質：水溶性乳化劑重量比為(1～4)：(60～180)：(90～270)(13.3～45)：(200～600)；所述補骨脂素與有機溶劑重量體積比為(1～4)：5(mg/ml)；所述水溶性乳化劑與注射用水的重量體積比為(200～600)：20(mg/ml)。

所述固體脂質為硬脂酸、膽固醇、棕櫚酸、山崳酸、單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、豆蔻酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯或月桂酸甘油酯中的一種以上。

所述液體脂質為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、液體石蠟、大豆油或油酸中的一種以上。

所述脂溶性乳化劑為大豆卵磷脂或合成磷脂(注射級大豆卵磷脂，純度95％以上，上海太偉藥業有限公司)。

所述水溶性乳化劑為泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚(芐澤類)、聚氧乙烯脂肪酸酯、膽酸鈉或脫氧膽酸鈉中的一種以上。

所述泊洛沙姆為泊洛沙姆407，泊洛沙姆338或泊洛沙姆188；優選泊洛沙姆188。

所述聚山梨醇酯為吐溫80、吐溫60或吐溫20；優選吐溫80。

所述有機溶劑為無水乙醇。

所述冰水為注射用水，溫度為0～4℃。

所述包載補骨脂素的納米結構脂質載體制劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)將補骨脂素、固體脂質、液體脂質以及脂溶性乳化劑依次加入有機溶劑中，加熱融化，超聲分散混勻，得到油相分散液；

(2)將水溶性乳化劑加入裝有注射水的反應器中，攪拌溶解，得到水相溶液；

(3)在70～80℃條件下，將油相分散液注入水相溶液中攪拌乳化0.5～2h，得到乳化液；

(4)將乳化液加入冰水中攪拌固化0.5～2h，微孔濾膜過濾，得到液體包載補骨脂素的納米結構脂質載體制劑；

或向液體包載補骨脂素的納米結構脂質載體制劑中加入凍干保護劑溶液，通過干燥處理，得到固體包載補骨脂素的納米結構脂質載體制劑。

步驟(1)中所述加熱融化的溫度為70～80℃；所述超聲功率為200～400W，超聲時間為2～5min。

步驟(2)中所述攪拌速度為800～1200r/min，優選1000r/min。

步驟(3)中所述油相分散液注入水相溶液的速度為1～5ml/min；所述攪拌速度為800～1200r/min，優選1000r/min。

步驟(4)中所述冰水與乳化液的體積比為1：1。

步驟(4)中所述微孔濾膜為水系濾膜，其孔徑為0.22um或0.45um。

步驟(4)中所述攪拌速度為800～1200r/min，優選1000r/min。

步驟(4)中所述凍干保護劑溶液的質量百分比濃度為2～10％；