[發明專利]胸腺五肽的有機酸鹽及其制劑

無效

• 申請號: 201410246780.8
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104004055A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 楊頂建;姜月霞
• 申請（專利權）人: 海南建邦制藥科技有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P35/00;A61P31/20;A61P37/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P37/02;A61P3/10;A61P15/12;A61P39/06
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技術領域

本發明涉及胸腺五肽的有機酸鹽，涉及制備它們的方法和它們作為活性成分的藥物的應用。

背景技術

胸腺五肽是胸腺分泌物的一種胸腺生成素Ⅱ的有效部分。胸腺生成素Ⅱ是從胸腺激素中分離出來的單一多肽化合物，由49個氨基酸組成，而其中由5個氨基酸組成的肽鏈片段，卻有著與胸腺生成素II相同的全部生理功能，所以就把這個五肽片段稱為胸腺五肽。胸腺五肽由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成。其化學名稱為?N-〔N-〔N-〔NL-精氨酰-L-賴氨?！?L-α-天冬氨酰〕-L-纈氨酰〕-L-酪氨酸。分子式：C30H49N9O9?。分子量：679.77。

胸腺五肽的作用之一是誘導T細胞分化。它可選擇性地誘導Thy-1-的前胸腺細胞轉化為Thy-1+的T細胞。其T細胞分化作用由胞內cAMP水平升高介導。胸腺五肽的另一基本作用是對成熟外周血T細胞的特異受體結合，使胞內cAMP水平上升，從而誘發一系列胞內反應，這也是它免疫調節功能的基礎。在正常機體狀態下胸腺五肽顯現免疫刺激作用，能顯著增高脾淋巴細胞的E玫瑰花結形成率及轉化率，對免疫應答的初次或再次反應的不同階段都有增強作用，能增多IgM類型和IgG或IgA類型的抗體形成細胞。可用于惡性腫瘤病人經放化療后，免疫功能損傷者?；乙型肝炎的治療?；重大外科手術及嚴重感染?；自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎，紅斑狼瘡；Ⅱ型糖尿病、更年期綜合征?；年老體衰免疫功能低下者。但由于胸腺五肽的生物半衰期很短（約為30秒），極易在血漿中由蛋白酶和氨肽酶降解為氨基酸而失去生物活性，所以，該藥的半衰期很短，生物利用度較低，且臨床使用時常常需要多次反復和長期注射（視病情不同，療程常有不同），使用極為不便。研究表明，藥物的不同鹽對藥物的吸收、分布、代謝有很大的影響。同一藥物（注射劑）為何要制成不同的鹽類，取決于藥物本身的化學性質，例如，就左氧氟沙星而言屬于喹諾酮類藥物，由于左氧氟沙星分子結構具有羧基和哌嗪基團，使其有酸性和堿性，在水中的溶解度較?。ㄎ⑷埽扇苡趬A性和酸性溶液中，故制成了不同的鹽類后就增加了左氧氟沙星在水中的溶解度，從而提高了左氧氟沙星的生物利用度，有利于最大限度發揮藥物的作用，增加其療效。所使用的酸不同，就有不同的鹽類，生產工藝難易不同等。再有，硫酸嗎啡的藥效強于鹽酸嗎啡，分析可能與硫酸根與受體的結合率（力）優于鹽酸根，使其分布發生改變有關。紅霉素改成乳酸鹽，鏈霉素和新霉素改為大分子鹽（聚丙烯酸鹽、磺化和磷酸化多聚糖鹽）后溶解度減小，其藥效持續時間延長。枸櫞酸美托洛爾釋放緩慢可以作為緩釋制劑療效優于酒石酸美托洛爾。同樣的道理甲磺酸帕羅西汀療效優于鹽酸帕羅西汀。

????目前臨床使用的胸腺五肽在制劑過程中通過添加醋酸或磷酸調酸度而成為醋酸或磷酸鹽，這種鹽在體內被的半衰期很短降低了它的療效，找到合適的鹽，延長其在體內的停留時間將有助于其藥效的發揮。

發明內容

本發明的目的在于通過使胸腺五肽與不同的酸成鹽，制成胸腺五肽的有機酸鹽達到增加胸腺五肽的半衰期目的，以提高胸腺五肽的臨床療效。

1.胸腺五肽有機酸鹽，其特征在于：胸腺五肽（N-[N-[Nα-[Nα-L-精氨酰-L-賴氨酰]-L-α-天門冬氨酰]-L-纈氨酰]-L-酪氨酰）（TP5）與不同的酸制成胸腺五肽的有機酸鹽。

本發明的胸腺五肽有機酸鹽通式相應于下式（1）：

（1）：（TP5）n1(A)n2·n3H₂O

2.根據權利要求1所述的胸腺五肽有機酸鹽，其特征在于式（1）中A可以是三氟乙酸、檸檬酸、枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、重酒石酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、乳酸中的任一種或幾種或其一個或多個光學異構體。

3.根據權利要求1所述的胸腺五肽有機酸鹽，其特征在于式（1）中n1為1-5，n2為1-6，隨不同的酸變化。

4.根據權利要求1所述的胸腺五肽有機酸鹽，其特征在于式（1）中結晶水n3在0-20之間。

5.任所述意一種胸腺五肽有機酸鹽為活性成分的藥物。

6.所述的胸腺五肽有機酸鹽，其特征在于治療或輔助治療腫瘤病人；?免疫功能損傷者?；乙型肝炎；重大外科手術及嚴重感染?；自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎，紅斑狼瘡；Ⅱ型糖尿病、更年期綜合征?；年老體衰免疫功能低下者。

本發明的制法為：

制法1：在溫度C1下將胸腺五肽溶于溶劑中加相應的酸A或其溶液，攪拌T1，然后在溫度C2在下惰性溶劑中經過時間T2析出，過濾得產物。